Caso 21: Paciente com artrite reumatóide juvenil desenvolve edema e proteinúria (Prévia)

R.C.S., 24 anos, sexo feminino, branca, natural e procedente de São Paulo – SP.

História da Moléstia Atual: 
Desde os 7 anos de idade a paciente vem apresentando quadro de poliartralgia inflamatória que acomete principalmente as pequenas articulações das mãos e pés e que evolui com surtos de piora da dor, febre diária e limitação dos movimentos. Com o diagnóstico de artrite reumatóide juvenil, foi acompanhada durante vários anos por reumatologista pediátrico, recebendo um grande número de medicações: prednisona e AAS dos 7 aos 9 anos, prednisona e sais de ouro dos 9 aos 11 anos, indometacina dos 12 aos 20 anos, metotrexate aos 18 anos (usou somente por 4 meses, devido à intolerância gastrointestinal), sulfasalazina dos 19 aos 21 anos, clorambucil, hidroxicloroquina e rofecoxib dos 21 aos 23 anos e, nos últimos meses, leflunomida. Há 8 meses iniciou quadro de edema em membros inferiores, associado a urina espumosa, negando ocorrência de hematúria macroscópica.

Antecedentes:
Prótese coxo-femural à esquerda colocada há 6 anos. Pai com história de “reumatismo”. Irmã diabética falecida com insuficiência renal crônica.

Interrogatório sobre demais aparelhos:
Não há outras informações relevantes para o caso.

Exame físico:
Bom estado geral e nutricional, descorada +, hidratada, eupneica. Altura 1,52 m; Peso 58,2 kg; PA = 120 x 80 mmHg; FC = 72; Tempt. = 36°5.

  • Aparelho cardiovascular: Bulhas rítmicas e normofonéticas, sem sopros, pulso periféricos simétricos e cheios.

  • Aparelho respiratório: Murmúrio vesicular bem distribuído, sem ruídos adventícios.

  • Aparelho digestivo: Abdomen plano, flácido, indolor, baço percutível.

  • Extremidades: Edema +++ em membros inferiores, até joelhos. Dedos das mãos em “pescoço de cisne”, com atrofia de músculos interósseos e desvio ulnar, espessamento sinovial +. Limitação de movimentos em articulação coxo-femural esquerda.

Exames complementares:

  • Hemograma: Hb 10,8 g/dl, Ht 33%, leucócitos 12.300 sem desvios, plaquetas 390.000.

  • Exame de urina I: densidade 1015, pH 6,5, proteínas > 1,0 g/l, leucócitos 2 p/campo, eritrócitos 2 p/campo, cilindros hialinos ++. Proteinúria de 24 hs = 7,7 g.

  • Glicose 85 mg/dl, uréia 30 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dl, clearance de creatinina 65 ml/min, colesterol total 433 mg/dl, triglicérides 328 mg/dl; Na+ 138 mEq/l, K+ 4,1 mEq/l, Cloro 105 mEq/l, HCO3 22 mEq/l, Cálcio 8,0 mg/dl, Fósforo 4,3 mg/dl; Coagulograma normal.

  • Eletroforese de proteínas séricas: albumina 2,28, alfa1 0,13, alfa2 0,85, beta 1,2, gama 0,96 g/dl. Sorologias para HBV, HCV, HIV negativas. FAN + 1/80, Anti-DNA negativo, Fator reumatóide: soro fracamente reagente (< 80 UI/ml), VHS 90 mm; Proteína C Reativa: 12 mg/dl (VR<0,8 mg/dl); Complemento total e frações (C1q, C2, C3 e C4 ): normais; anticoagulante lúpico e anticardiolipina negativos; Imunoeletroforese de proteínas séricas e urinárias: ausência de paraproteínas; crioglobulinas: negativas.

  • RX de tórax, ultrassonografia renal: normais.

DISCUSSÃO E DIAGNÓSTICO:

No caso relatado, temos uma paciente de 24 anos com uma história de doença inflamatória (Artrite Reumatóide Juvenil) crônica e ativa, já tendo utilizado diversas drogas, tanto sintomáticas (corticóides e antiinflamatórios não hormonais – AINH’s), como modificadoras do curso da doença – DMCD’s (hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexate e sais de ouro) e que desenvolve quadro de síndrome nefrótica Apresenta ainda boa função renal e urinálise sem hematúria, leucocitúria ou sedimento ativo.

Diante de tal paciente, há diversas possibilidades diagnósticas, pois o acometimento renal pode se dever à própria patologia, ou ser secundária às drogas administradas. Assim, se faz necessário um julgamento criterioso da história clínica e dos resultados laboratoriais, no intuito de reduzir o leque de opções diagnósticas para aquelas mais plausíveis. Assim sendo, o tempo de duração e severidade da ARJ, bem como o momento de utilização de drogas e sua relação temporal com os sinais e sintomas é de grande importância para guiar o nosso raciocínio.

Abaixo descrevemos as possibilidades diagnósticas relacionando-as com as particularidades da paciente em questão. São elas:

  • Glomerulonefrite Mesangial: É descrita em diversas séries de pacientes com AR e parece representar a lesão histológica mais frequentemente encontrada. Clinicamente apresenta-se como um quadro de hematúria microscópica, com ou sem proteinúria leve. Ainda não se sabe exatamente como ocorre, embora seja postulado que tal lesão estaria relacionada a capacidade das células mesangiais em clarear os imunocomplexos circulantes (altos níveis de IgA e IgM circulantes, tal como o fator reumatóide). Trata-se de uma forma benigna, assintomática e com bom prognóstico.

  • Amiloidose Renal: É o segundo quadro histológico de acometimento renal mais descrito na AR. Cerca de 40 % dos pacientes com AR crônica que desenvolvem síndrome nefrótica têm a amiloidose AA como etiologia e incidência tão alta quanto 5-10%, embora muitas vezes os depósitos de amilóide sejam subclínicos. O quadro inflamatório crônico pode ser associado ao aumento na produção da proteína amilóide A. O fragmento desta proteína (Proteína AA) pode então ser depositado nos tecidos, tipicamente levando a síndrome nefrótica ou a proteinúria assintomática.Cabe salientar que pacientes com depósitos de amilóide limitados aos vasos renais podem apresentar-se somente com hematúria, e pouca ou nenhuma proteinúria. Independente do mecanismo, o controle do processo inflamatório com terapia medicamentosa pode levar à resolução da proteinúria e dos depósitos teciduais. Vale lembrar ainda que nos últimos anos tem sido estudada a influência dos genótipos no loci SAA1 e SAA2 (proteína amilóide A) na duração do período latente da amiloidose secundária AA em pacientes com AR. Assim, mutações nestes genes determinariam uma deposição rápida de fibrilas amilóides em todos os tecidos, incluindo os rins, levando a uma progressão mais rápida da doença renal. Como vimos, este foi o diagnóstico histopatológico obtido da biópsia renal realizada em nossa paciente.

  • Glomerulopatia Membranosa (GNM): Classicamente, esta lesão tem sido descrita relacionada ao uso de drogas, principalmente sais de ouro e D-penicilamina – hoje pouco utilizados. A ocorrência desta complicação é estimada em até 7% e 3%, respectivamente. A proteinúria pode surgir no prazo no prazo de um a dois meses de terapia e pode levar de 9 meses a 3 anos para a sua resolução, após a suspensão da droga. Essa lenta recuperação é atribuída em parte a localização subepitelial dos imunodepósitos, assim separados pela membrana basal da circulação e do acesso às células fagocitárias, levando ao seu lento clareamento. Existem na literatura médica vários relatos de pacientes com AR que desenvolvem GNM, aparentemente sem relação ao uso de fármacos. Contudo, não há como excluir a possibilidade de que esta relação seja uma mera superposição de doenças, ainda mais se considerarmos pacientes adultos e na faixa etária compatível com o aparecimento da GNM idiopática.

  • Glomerulopatia de Lesões Mínimas (GNLM): Trata-se de uma entidade rara, relacionada ao quadro de hipersensibilidade, que pode levar à nefrite intersticial aguda (NIA) e à síndrome nefrótica, induzidas classicamente pelas drogas antiinflamatórias não hormonais – indometacina, diclofenaco, fenoprofeno, tenoxicam, naproxeno, entre outros. A causa desta síndrome continua desconhecida, porém não se acredita ser um fenômeno de hipersensibilidade IgE-mediado. O quadro nefrótico se manifesta após vários dias ou meses de exposição ao AINH (média de 5 meses, variando de 2 semanas até 18 meses). Inicialmente acreditava-se serem os modernos antiinflamatórios inibidores da ciclooxigenase-2 isentos de tal efeito. Contudo, já há relato recente de um paciente, tratado com inibidor da COX-2 ( celecoxib) e que desenvolveu proteinúria por nefropatia de lesões mínimas, comprovado por biópsia renal. O seu tratamento é feito com corticóide oral (prednisona 60mg/dia), caso não haja melhora clínica/labotratorial no prazo de um mês de suspensão da droga.

  • Nefrite Lúpica Classe V: Pode ocorrer com títulos baixos de FAN, antiDNA e complemento normais, ocasionalmente em superposição a uma outra doença reumatológica. Embora menos provável no caso descrito, devemos sempre lembrar desta possibilidade.

  • Vasculite Reumatóide: Tende a ocorrer em pacientes com artrite erosiva e formação proeminente de nódulos. Os títulos de fator reumatóide são usualmente bem elevados, freqüentemente acompanhados de hipocomplementemia. O envolvimento mais acentuado tipicamente ocorre em pele e nervos periféricos. A doença renal pode se manifestar através de uma glomerulonefrite necrotizante, sem imunedepósitos. Raramente observa-se envolvimento renal isolado. Os achados renais são semelhantes a outras vasculites sistêmicas, tais como aquelas relacionadas ao anticorpo ANCA. Há relatos anedóticos de tratamento com corticóides e ciclofosfamida, à semelhança do tratamento da Granulomatose de Wegener.

  • Nefropatia por Analgésico: Caracteriza-se por quadro de nefrite intersticial crônica, com disfunção renal e hipertensão.Esta lesão pode evoluir com necrose de papila, sendo freqüente a associação com o uso crônico de antiinflamatórios.

Considerações Finais:
Após a exposição de todos os possíveis diagnósticos e suas características, fica claro que as duas principais possibilidades são a amiloidose, devido ao longo tempo de processo inflamatório ativo e desenvolvimento relativamente rápido de quadro nefrótico, e GNLM pelo uso de rofecoxib (Vioxx®), de início mais recente. A indometacina havia sido suspensa há mais de 2 anos do início dos sintomas, e os sais de ouro haviam sido usados num passado distante. Já as outras drogas utilizadas no curso da doença não apresentam relação com lesões histológicas que levem a um quadro nefrótico.

EXAME ANÁTOMO-PATOLÓGICO

Microscopia Óptica

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O exame histológico mostra cortical renal com dez glomérulos. Estes apresentam depósitos amorfos de substância fracamente eosinofílica, distribuídos predominantemente em matriz mesangial, de forma global e difusa. Os depósitos são negativos ao exame pela coloração P.A.S. e à impregnação pela Prata.

Não há aumento de celularidade. A membrana basal dos capilares glomerulares está normal.

O interstício mostra discretos focos de fibrose, em meio aos quais há túbulos atróficos. O restante dos túbulos não apresentam alterações.

Foram representadas uma artéria interlobular e quatro arteríolas. Os vasos estão normais.

Diagnóstico: Amiloidose renal.

Nota: a pesquisa de substancia amilóide através de exame à luz polarizada e coloração Vermelho Congo resultou positiva.

Imunofluorescência:

Fragmento renal representado pela cortical com cinco glomérulos.

Conclusão:

Imunofluorescência negativa.

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Doença de lesões mínimas16,44
Amiloidose renal47,26
Glomerulonefrite mesangial4,79
Glomerulonefrite membranosa25,34
Nefrite lúpica – Classe V O.M.S.6,16

Total:   146 

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