Caso 38: Insuficiência renal aguda após transplante hepático (Prévia)

A.F.F., 37 anos, branca, do lar, natural e procedente de Barueri-SP

HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL:
Há 4 meses antes da admissão hospitalar, a paciente estava no final da gestação quando apresentou quadro de hipertensão, proteinúria discreta e hiperuricemia, sendo feito o diagnóstico de toxemia gravídica. Foi então tratada com alfa-metildopa, teve alta em boas condições de saúde e continuou recebendo esta mesma medicação. A partir de 10/07/04 passou a apresentar náuseas, vômitos, icterícia e, em 15/07/04 foi admitida no PS do HCFMUSP com intenso rebaixamento do nível de consciência, sangramento em mucosas, TGO e TGP acima de 500 UI, bilirrubinas totais de 25 mg/dL, TP e TTPA alargados. Foi transferida para a Unidade de Fígado da Clínica Cirúrgica com o diagnóstico de hepatite fulminante e, 48 hs após, realizou transplante hepático, que foi bem sucedido. Houve rápida e importante melhora clínica/laboratorial, avaliados pela reversão da encefalopatia, da coagulopatia, e dos níveis das transaminases. No pós-operatório recebeu pulso EV de metilprednisolona, clindamicina, cefotaxima, anfotericina B e tacrolimus. Quatro dias após o transplante houve redução progressiva da diurese e aumento da creatinina sérica. No 7°P.O., estando com enzimas canaliculares persistentemente elevadas, foi realizada biópsia hepática que demonstrou rejeição aguda. Recebeu então novo pulso de metilprednisolona e, no 9° P.O. foi trocado a anfotericina B pelo complexo lipídico da anfotericina (Anfocil), tendo em vista a alteração da função renal. No 15° P.O. foi iniciado hemodiálise, evoluindo com IRA prolongada, anemia e plaquetopenia. No 35° P. O. foi realizada biópsia renal.

ANTECEDENTES:
Relata duas gestações prévias, ambas com parto a termo. Nega qualquer outro antecedente mórbido. Mãe é saudável, pai tem insuficiência coronariana.

EXAME FÍSICO:

  • Regular estado geral, corada, hidratada, eupnêica, ictérica +++, sonolenta, “flapping” bilateral, sufusões hemorrágicas nos membros superiores.
    PA: 130 x 90, FC: 80, FR: 12mrm, Tax: 36,5° C.

  • Aparelho cardiovascular: bulhas rítmicas, normofonéticas, sem sopros.

  • Aparelho respiratório: Murmúrio vesicular presente e simétrico, sem ruídos adventícios, sat O2: 92% em ar ambiente.

  • Abdômen: plano, flácido, indolor, ruídos hidro-aéreos presentes, baço percutível.

  • Extremidades: sem edemas, pulsos presentes e simétricos.

    EXAMES COMPLEMENTARES: realizados entre o 5° e o 10°P.O.

  • Hb 9,5 g/dL, leucócitos 14.500 (diferencial normal), plaquetas 90.000, reticulócitos 7,4%, esquizócitos 2,0%, haptoglobina < 7,6 (nl 30-200), ureia 110 mg/dL, creatinina 3,8 mg/dL, glicose 115 mg/dL, albumina sérica 3,0 g/dL, Na 141mEq/L, K 3,3 mEq/L

  • TGO: 67 u, TGP: 83 u, LDH: 753 u fosfatase alcalina: 2094, gama-GT 2600 u, bilirrubinas totais 19,1 mg/dL (BI: 7,4 BD: 11,7), TP 35%, TTPA 58 seg

  • Urina 1: pH: 5,0 densidade: 1015 leucócitos: 7 p/campo, eritrócitos: 7 p/campo, proteínas: 0.05g/L

  • Sorologias para hepatites A, B e C, CMV, HIV, EBV, leptospirose: todas negativas

  • Auto-anticorpos: FAN, Fator reumatoide, antifosfolípides, antimitocondria, anticélula parietal, antimúsculo liso, anticitosol hepático, antimicrossomal: todos negativos

  • Medula óssea: hipercelularidade de todas as séries

  • USG renal: RD:11,7cm cortical:1,8; RE: 11,9 cm cortical 1,8; ecogenicidade normal

  • Níveis séricos de tacrolimus: (dias pós-op/nível sérico): (5°/8,6 ng/mL) , (7°/19,3 ng/mL), (9°/21 ng/mL), (10°/15,2 ng/mL), (14°/20,9 ng/mL)

Microscopia Óptica
O exame histológico mostra cortical renal com 33 glomérulos. Alguns destes apresentam retração isquêmica dos tufos, com expansão focal da matriz mesangial junto ao pólo vascular. Um glomérulo mostra a arteríola aferente com a luz obliterada por trombo (Figura 1). Os demais têm a estrutura geral preservada, com celularidade normal e capilares com luz patente.

figura1Figura 1

O interstício apresenta áreas dissociadas por fibrose, comprometendo cerca de 30% do compartimento. Os túbulos, nestas regiões, estão atróficos. Os demais túbulos têm o epitélio preservado, com membrana basal íntegra.
Foram representadas uma artéria interlobular e 12 arteríolas. Três arteríolas mostram proliferação intimal, com obliteração da luz. Uma outra apresenta necrose fibrinóide em segmentos da parede (Figura 2).

figura2Figura 2

Imunofluorescência
Fragmento renal representado pela cortical com dez glomérulos.
Observam-se depósitos granulares de fibrina e de fração C3 do complemento distribuídos de forma segmentar sobre a parede de arteríolas.

Conclusão diagnóstica: Microangiopatia Trombótica, forma arteriolar (ver nota).

Nota: o aspecto histológico, juntamente com os achados à imunofluorescência e o quadro clínico são compatíveis com comprometimento renal na Síndrome Hemolítica Urêmica.

DISCUSSÃO:
Segundo dados da literatura, a incidência de Insuficiência Renal Aguda (IRA) no pós-transplante hepático é relativamente baixa, por volta dos 11%. Sua etiologia habitualmente é multifatorial, predominando o componente hemodinâmico e consequente isquemia renal. Desta forma, o prognóstico desta forma de IRA tende a ser benigno, uma vez que tais distúrbios geralmente são reversíveis, com retorno à função renal basal após 1 a 3 semanas. Dentre os fatores de risco, destacam-se a instabilidade hemodinâmica, o uso de drogas nefrotóxicas (incluindo agentes imunossupressores), a presença de cirrose hepática prévia, sepsis, etc. No presente caso pudemos notar que não ocorreu recuperação de função renal nos prazos usuais, suscitando outros diagnósticos diferenciais.

O diagnóstico de Síndrome Hepatorrenal poderia ser aventado se a IRA ocorresse no pré-transplante em vigência de disfunção hepática, caracterizando-se por redução da fração de excreção de sódio e ausência de resposta a expansão volêmica.

A hipótese de Nefrite Intersticial Aguda (NIA) deve sempre ser lembrada em pacientes em uso de múltiplas drogas. Este tipo de IRA costuma ocorrer após 3-5 dias do início da medicação suspeita e o quadro clássico pode se manifestar por rash, febre, eosinofilia e eosinofilúria, excetuando-se a NIA por AINH que pode prescindir destes sinais. Neste caso não há dados que sugiram este diagnóstico.

O evento Necrose Cortical Aguda caracteriza-se por início abrupto de dor no flanco, hematúria, oligúria ou anúria. Geralmente é associado à instabilidade hemodinâmica grave ou à CIVD. O diagnóstico pode ser obtido através da U.S.G ou tomografia, demonstrando áreas hipoecóicas ou hipodensas em córtex renal. Mais tardiamente, a presença de calcificações no Rx simples de abdômen pode sugerir o diagnóstico. Estas alterações estavam ausentes nos exames de imagem da paciente.

A biópsia renal de nossa paciente mostrou o quadro histológico de Microangiopatia Trombótica, que é bastante compatível com o diagnóstico clínico de uma Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU) que se apresentou no pós-transplante e que se caracterizou pela hemólise microagiopática, plaquetopenia e presença de esquizócitos no sangue periférico. O evento deflagrador desta síndrome, muito provavelmente, foi o uso do imunossupressor tacrolimus. O primeiro caso de SHU secundário ao tacrolimus foi descrito por Schmidt em 1991 e, até o momento, há muito pouca informação sobre este assunto. Em recente meta-análise, verificou-se a existência de 16 casos descritos na literatura. Estima-se que a sua incidência seja de 1% em transplante renal, podendo ocorrer tanto precocemente (cerca de 7 dias), como tardiamente (até 2 anos do início da medicação). Este efeito colateral do tacrolimus tem sido descrito mesmo quando os níveis séricos da droga se situam na faixa terapêutica.

A fisiopatologia desta associação (SHU x tacrolimus) é desconhecida, porém no caso de outro inibidor da calcineurina, a ciclosporina, postula-se que o efeito trombogênico da droga seja o principal mecanismo. Estas alterações incluem lesão endotelial direta e diminuição de produção de proteína C pelo endotélio, associada à diminuição na síntese de prostaciclinas. Toda esta cascata de injúria ao endotélio levaria a vasoconstrição, agregação plaquetária e formação de trombos na microcirculação.

O tratamento da SHU pós-transplante baseia-se na retirada do agente agressor, neste caso, o tacrolimus. Se for adotada a conduta de retirada ou redução de dose da medicação, aproximadamente 50% dos pacientes podem entrar em remissão. Este valor pode chegar a 84%, se a retirada/redução da dose for associada com infusão de plasma ou plasmaferese. Uma vez alcançada a remissão, não há consenso sobre a melhor forma de prevenir recidivas. Pode optar-se por trocar o tacrolimus pela ciclosporina e vice-versa, reduzir a dose do tacrolimus, substituí-los por micofenolato mofetil ou rapamicina, na tentativa de se manter um nível adequado de imunossupressão, sem induzir uma reativação da SHU.

EVOLUÇÃO:
Devido a presença da associação de plaquetopenia com anemia hemolítica microangiopática foi iniciado tratamento com plasmaferese. A biópsia foi realizada no 35° P.O., corroborando a hipótese de Síndrome Hemolítico-Urêmica secundária ao tacrolimus, com o achado de microangiopatia trombótica. Foi reduzida a dose da droga e realizada plasmaferese até melhora da plaquetopenia (total de 10 sessões). A paciente recuperou parcialmente a função renal, recebendo alta com clearance de creatinina de 35ml/min.

 Consulte também: Síndrome Hemolítico-Urêmica

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Nefrite intersticial aguda13,46
Síndrome hepatorenal (rim normal)5,13
Microangiopatia trombótica59,62
Necrose tubular aguda21,15
Necrose cortical0,64

Total:   156

 

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