Caso 49: Edema generalizado e disfunção do enxerto em paciente recentemente transplantada (Prévia)

Paciente do sexo feminino, 51 anos, branca, casada, inspetora escolar aposentada, natural e procedente de São Paulo (SP).

  • Aparelho Respiratório: MV presente, estertores crepitantes em ambas as bases, com diminuição da ausculta em base direita

  • Abdomen: flácido, indolor à palpação, sem visceromegalias, ruídos hidroaéreos presentes. Loja do rim transplantado abaulada; edema de parede abdominal ++.

  • Extremidades: Edema de membros inferiores +++

    DADOS DO ATO CIRÚRGICO

  • Nefrectomia por via aberta (Gibson à direita) rim com 2 artérias e 1 veia. Local de perfusão: em banco; realizada cirurgia de banco com anastomose das duas artéria em cano de espingarda; Solução de Perfusão: Eurocollins

    EXAMES RELACIONADOS AO TRANSPLANTE

  • Classificação HLA: 5 incompatibilidades; Cross-mach: negativo; Painel Elisa Classe I: 0 % Elisa classe II: 0%(03/03/2005)

    EXAMES COMPLEMENTARES:

  • Uréia 80 mg/dL, Creatinina 2,2 mg/dL Glicose 92 mg/dL, Na 135 mEq/L, K 5,0 mEq/L,, Fósforo 2,1 mg/dL, Cálcio 9,9 mg/dL, Magnésio 1,46 mEq/L, Hb 9,0 g/dL, Ht 28,6,8%, leucócitos 11850 (81% Seg, 8% linfócitos, 1 % eosin) plaquetas 285 mil/mm³, reticulócitos 0,8 %

  • Colesterol Total: 114 mg/dl(HDL:40, LDL:58, VLDL:16), Triglicerídeos:78, TGO 27 u, TGP 26 u, DHL: 407, gama-GT 36u, Fosfatase alcalina: 67 u, Proteínas séricas: Alb: 3,5 g/dL, Globulinas:4,1 g/dL; Gasometria Arterial (ar ambiente): pH:7,36, pO2:60,5, pCO2:28,9, HCO3:16, BE:-7,9, Saturação de O2:89,1%

  • Urina tipo I: pH 5,5, densidade 1015, leucócitos 20 p/campo, hemácias ausentes, proteínas 0,25g/L; proteinúria de 24 hs: 0,5g (diurese de 900ml)

  • Punção pleural: pH 7,5 DHL: 103 glicose 95, albumina 0,9 g/dL; Celularidade: 140 células -17% PMN, 80% linfócitos, 3% monócitos

  • RX de tórax: Evidências de congestão pulmonar associada à derrame pleural à direita.

  • USG/doppler de MMII: edema difuso e volumoso em subcutâneo, ausência de sinais de trombose venosa

  • USG/doppler renal (enxerto): discreto aumento da ecogenicidade, sem dilatação pielocaliceal, parênquima renal de 2,0 cm; perfusão renal conservada, sem sinais de estenoses ou obstruções vasculares

  • Ecocardiograma: Discreto aumento de câmaras direitas; P.sistólica de artéria pulmonar: 40 mmHg; hipertrofia concêntrica de VE; fração de ejeção de VE: 67%

  • Cintilografia ventilação/perfusão e TC de tórax: Baixa probabilidade de embolia pulmonar

Microscopia Óptica
O exame histológico mostrou parênquima renal representado pela cortical com 14 glomérulos. Estes têm a estrutura geral preservada, com celularidade mantida e capilares com luz patente.
O interstício está dissociado por infiltrado linfo-plasmocitário (Figura 1). Os linfócitos agridem a membrana basal de alguns túbulos (Figura 2, setas). Outros túbulos mostram descamação parcial do epitélio, com membrana basal íntegra.

figura491Figura 1

figura492Figura 2

Foram representadas duas artérias interlobulares e seis arteríolas. Os vasos não apresentam alterações.

Conclusão Diagnóstica:
Rejeição aguda celular, com componente linfo-plasmocitário.
Necrose tubular aguda.

DISCUSSÃO:
O caso clínico em questão, nos faz pensar realmente em mais de um diagnóstico diferencial, tal como foi discutido no Mural. A paciente com história recente de transplante renal, que evolui com piora de função renal, edema generalizado e derrame pleural, nos alerta para várias hipóteses diagnósticas, conforme discutido a seguir:

A rapamicina é um poderoso imunossupressor que ultimamente integra o arsenal terapêutico no transplante renal. Varios relatos, no entanto, tem demonstrado efeitos colaterais relacionados a esta droga, em número crescente na literatura internacional. Entre os efeitos colaterais classicamente conhecidos, como dislipidemia, proteinúria, úlceras orais, aumento da incidência de linfocele entre outros, novos eventos como a pneumonite relacionado a droga vem se fazendo presente de forma crescente na literatura, tendo por exemplo, o quadro de anasarca. Em trabalho publicado no Transplantation em julho de 2004, observou-se uma elevada incidência de edema generalizado (5,5%), tendo o edema de membros inferiores uma incidência próxima de 57% em pacientes transplantados de fígado, em uso de rapamicina. A causa de extravasamento de líquido para o terceiro espaço nos pacientes em uso da rapamicina ainda não está bem esclarecida. A biópsia com rim histologicamente normal, fazia parte da nossa hipótese diagnóstica.

A microangiopatia trombótica é uma patologia classicamente reconhecida em pacientes tratados com inibidores de calcineurina (tacrolimus e ciclosporina) ou mesmo, quando associada a um quadro de rejeição humoral. Em artigo publicado no American Journal of Transplantation em 2004, os autores fazem uma revisão dos esquemas imunossupressores versus microangiopatia trombótica, concluindo que a associação de ciclosporina e rapamicina é o único esquema imunossupressor que tem uma atividade pró-necrótica e anti-angiogênica nas células endoteliais da artéria. Neste trabalho, a associação de rapamicina e ciclosporina, apresenta um risco relativo de desenvolver microangiopatia trombótica de 16,1 quando comparado com MMF e tacrolimus. A paciente em questão não apresentava sintomatologia clinica ou laboratorial sugestivas deste diagnóstico.

Glomeruloesclerose segmentar e focal como diagnóstico histológico da paciente em discussão se torna pouco provável, pois a paciente apresenta como antecedente nefropatia diabética de forma bem esclarecida, e a proteinúria apresentada é inferior a média dos pacientes como GESF pós-transplante. Já a GESF de novo, classicamente não ocorre forma tão precoce após o transplante e tampouco com evolução com tamanha rapidez. Já nos pacientes com GESF que evoluíram com insuficiência renal terminal e tiveram o transplante como terapêutica, aproximadamente 30% apresentam recorrência da doença. Isto faz com que o prognóstico do enxerto torne-se sombrio e a plasmaférese uma opção de tratamento ainda com resultados pouco expressivo na literatura, porém utilizada em grande parte dos centros de referência.

Rejeição aguda é definida como uma deterioração aguda da função do enxerto associado a alterações histológicas específicas. Infelizmente, a elevação da creatinina desenvolve-se tardiamente no contexto da rejeição aguda, tornando-se evidente no momento em que alterações histológicas já se encontram significativas. Com o uso de novos imunossupressores, a incidência de rejeição aguda tem atingido valores muito baixos, próximos, ou até mesmo inferiores a 15% em alguns centros.
A apresentação clínica da rejeição aguda, que se observava nos antigos esquemas imunossupressores, como febre, dor e abaulamento na loja do enxerto se tornaram pouco freqüentes na atualidade. A elevação da creatinina sérica é a principal suspeita clínica deste diagnóstico em transplantados recentes. Ganho de peso e diminuição do volume urinário, também são manifestações que alertam para um diagnóstico de rejeição aguda, porém maioria dos pacientes se apresentam assintomáticos.
A rejeição aguda ocorre principalmente no primeiro ano pós-transplante, de modo predominante nos primeiros 6 meses. Para evitarmos um diagnóstico tardio de evolução desastrosa, a monitorização freqüente dos níveis séricos de creatinina se faz necessário. Esta monitorização deve ser feita de forma ainda mais prolongada nos pacientes de alto risco para rejeição como retransplante, PRA elevado, tempo de isquemia fria prolongado e necrose tubular aguda, dentre outras.
O caso em questão discutido, apresentou deposição em capilar peritubular de C4d em mais de 50%. Este resultado nos alertou para possível rejeição mediada por anticorpo. Está entidade, também conhecida como rejeição humoral, era reconhecida no início da história do transplante como rejeição hiperaguda causada pela presença de anticorpos pré-formados contra o grupo sangüíneo ABO ou antígenos HLA. O C4d é um produto da degradação da via clássica do complemento, sua presença nas biópsias de enxerto renal tem se tornado importante marcador para nos ajudar a entender melhor a resposta aloimune e em particular o diagnóstico da rejeição mediada por anticorpo. Sua deposição em capilares peritubulares tem sido descrita apenas em enxertos renais, e não em rins primitivos, relacionando-se com atividade humoral contra o doador. A associação de presença de C4d em capilares peritubulares e diminuiçao da sobrevida do enxerto foi relatada logo após a descrição do C4d, sendo esta a primeira pista para demostrar a evidencia de atividade humoral.
Nossa paciente apresenta juntamente com o quadro de rejeição, Necrose Tubular Aguda. A NTA é achado freqüente nos casos de rejeição mediado por anticorpo, sendo também um dos critérios para o diagnóstico de rejeição humoral, que inclui:

  • Evidência morfológica de lesão tecidual aguda como: a) NTA; b) Neutrófilos e/ou células mononucleares em capilares peritubulares e/ou glomérulo, e/ou trombose capilar;
  • Evidência imunopatológica de ativação de anticorpo como C4d e/ou imunoglobulina em capilares peritubulares;
  • Evidência sorológica de anticorpos contra o doador (HLA ou antígenos endoteliais).

    A conduta neste caso foi a introdução de IVIG após pulso terapia com metilprednisolona. Optou–se por suspender a rapamicina e a ciclosporina, introduzindo-se tacrolimus e MMF. A paciente no início da terapêutica, apresentou piora da função renal, porém após 5 dias evoluiu com melhora clínica, aumento do volume urinário, perda de peso, melhora da dispnéia, diminuição do edema e do derrame pleural e melhora da função renal, sendo sua última creatinina no ambulatório de 1,3 mg/dL.

    Referências:
    Gian Marco Ghiggeri, Michele Carraro and Flavio Vincenti, Recurrent focal glomerulosclerosis in the era of genetics of podocyte proteins: theory and therapy NDT (2004) 19: 1036–1040
    Meier-Kriesche, HU, Schold, JD, Srinivas, TR, Kaplan, B. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplant 2004; 4:378.
    Montalbano M, et al; A retrospective review of liver transplant patients treated with sirolimus from a single center: an analysis of sirolimus-related complications. Transplantation. 2004 Jul 27;78(2):264-8.
    Kasiske, BL, Vazquez, MA, Harmon, WE, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11 Suppl 15:S1.
    Acute renal allograft rejection: Diagnosis; UpToDate version 13.2, April 2005
    Acute renal allograft rejection: Treatment; UpToDate version 13.2, April 2005
    C4d staining in renal allografts; UpToDate version 13.2, April 2005

Consulte também: Rejeição Aguda ao Enxerto Renal

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Rejeição aguda44,39
Rim histologicamente normal13,90
Necrose tubular aguda13,90
Glomeruloesclerose segmentar e focal9,09
Microangiopatia trombótica18,72

Total:   187

Voltar para: Casos Clínicos