Caso 51: Paciente feminina com edema generalizado e equimose periorbitária (Prévia)

Paciente de 54 anos, sexo feminino, branca, procedente de Guarulhos, SP.

HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL:
Paciente procurou atendimento no Serviço de Nefrologia do HCFMUSP em julho de 2005 com quadro de anasarca e urina espumosa. O exame de urina I não apresentava hematúria, porém, mostrava proteinúria >1g/L e presença de lipóides refringentes. Demais exames da época mostravam: colesterol: 390mg/dL, triglicérides: 317mg/dL; albumina sérica: 2,4g/dL, creatinina: 0,9mg/dL. Tendo em vista sua recusa inicial em se submeter a biópsia renal, iniciou tratamento ambulatorial com prednisona 1mg/kg/dia durante 12 semanas. Como manteve proteinúria elevada, optou-se pela redução da dose de prednisona e foi introduzido ciclosporina 3,5 mg/kg/dia. Após 2 meses com este esquema, retornou à consulta com queixa de piora do edema generalizado, dispnéia aos médios esforços e parestesias em MMII nas duas últimas semanas.

ANTECEDENTES E ISDA:
Desde há 2 meses relata episódios intermitentes de irritação conjuntival e equimoses palpebrais bilaterais (Figura 1). Negava alterações do trato gastrointestinal, do aparelho locomotor, respiratório; negava hipertensão, diabetes e doenças febris.

EXAME FÍSICO:

  • Paciente em regular estado, corada, eupneica, anictérica, acianótica e afebril. Anasarca importante. Olhos com equimose palpebral bilateral, hiperemia conjuntival, quemose e áreas de hemorragia subconjuntival (Figura 1);

  • Aparelho cardiovascular: Bulhas arrítmicas sem sopros, FC=72 PA=100/60 mmHg, estase jugular + a 45º;

  • Aparelho respiratório: MV+ bilateral, reduzido nas bases; sem ruídos adventícios;

  • Aparelho gastrointestinal: abdômen flácido, indolor, com edema de parede ++, fígado palpado a 1cm da reborda costal direita;

  • Extremidades: edema +++ simétrico, com hiperemia pré-tibial bilateral, sem outros sinais flogísticos locais; pulsos periféricos simétricos;

  • Exame neurológico: hipoestesia de planta do pé esquerdo, sem déficits motores ou outra alterações.

figura511Figura 1

  • EXAMES COMPLEMENTARES:

  • Na=137 mEq/L; K=4,3 mEq/L; Uréia =75 mg/dL; Creatinina =2,00 mg/dL; Hb=16,1 g/dL; Ht=50%; leucócitos=16.960; plaquetas=388.000; glicemia=99 mg/dL; ácido úrico=8,2 mg/dL; Ca=8,5 mg/dL; P=3,0 mg/dL; colesterol=390 mg/dL; triglicérides=317 mg/dL; HDL=108 mg/dL; LDL=271 mg/dL; albumina=2,0 g/dL; TGO=22 U; TGP=22 U; proteinúria de 24h=9,18g; urina tipo I: pH=7,0, d=1015, proteinúria > 1g/l, 2 leucócitos e 0 hemácias/campo;

  • Anti-HIV negativo; anti-HCV negativo; HBsAg negativo; fator reumatoide negativo; ANCA negativo; FAN negativo; C3=202 mg/dL, C4=34 mg/dL; crioglobulinas: aguarda resultado; eletroforese de proteínas séricas: ausência de paraproteinas; imunoeletroforese (imunofixação) do sangue e urina: aguarda resultados; coagulograma normal; anti-cardiolipina IgG e IgM moderadamente reagentes;

  • RX de tórax: cardiomegalia moderada, derrame pleural bilateral;

  • ECG: QRS de baixa voltagem, extrassistolia atrial freqüente (Figura 2);

  • USG renal: rins de 11,0 e 11,5 cm, espessura do parênquima 1,6 cm, com ecogenicidade discretamente aumentada.

figura512Figura 2

Microscopia Óptica
O exame histológico mostra cortical renal com dez glomérulos. Estes apresentam expansão difusa da matriz mesangial, formando eixos ou esboçando nódulos (Figura 1). Este material se cora fracamente pelo P.A.S e não se impregna pela Prata de Jones (Figura 2). A pesquisa de material amilóide pelo método de polarização ao Vermelho-Congo resultou positiva nestas áreas (Figura 3). A celularidade dos tufos está normal e a membrana basal não apresenta alterações. O interstício está dissociado por pequenas traves de fibrose, em meio à qual há túbulos atróficos. Foram representadas uma artéria interlobular e cinco arteríolas. As arteríolas mostram lesões de hialinose sub-endotelial.

figurad1Figura 1

figurad2Figura 2

figurad3Figura 3

Conclusão Diagnóstica: Amiloidose Renal
IF: Fragmento de parênquima renal representado pela cortical com seis glomérulos.
Resultado: Imunofluorescência Negativa

Microscopia Eletrônica: O exame ultra-estrutural revelou parênquima renal representado pela cortical com dois glomérulos. Observa-se a presença de fibrilas dispostas desordenadamente em mesângio, junto a membrana basal capilar e em espaço sub-epitelial, com caracteres de fibrilas amilóides (Figura 4).

figurad4Figura 4

DISCUSSÃO:
O fato marcante no quadro clínico desta paciente, desde o inicio do seu seguimento, era a riqueza do acometimento extra-renal, o que sugeria fortemente que fossem pesquisadas causas secundárias para a síndrome nefrótica que a mesma apresentava.
Todas as patologias sugeridas nas opções de diagnóstico histopatológico poderiam cursar com proteinúria em níveis nefróticos, porém algumas particularidades deveriam ser observadas:

A Doença de Fabry é uma desordem hereditária recessiva ligada ao cromossomo X, de baixa prevalência, causada por um defeito na produção de alfa-galactosidase A (uma enzima lisossômica). Este defeito resulta em acúmulo intracelular de glicoesfingolipídeos, particularmente no endotélio vascular, levando a manifestações renais, cardíacas, dermatológicas, cerebrovasculares, oculares e gastrointestinais. Afeta predominantemente indivíduos do sexo masculino, embora mulheres heterozigotas possam ser acometidas, por formas leves, ou mesmo mais severas da doença. Embora o defeito genético já esteja presente desde a infância, o diagnóstico geralmente é suspeitado na idade adulta. A apresentação e o curso clínico da Doença de Fabry são altamente variáveis. Parestesias de extremidades, com início na infância, constituem os mais precoces e debilitantes sintomas, sendo freqüentemente acompanhados de febre, hipohidrose e intolerância ao calor ou frio. Outras manifestações clínicas incluem opacidades lenticulares e corneanas sem redução da acuidade visual (achado patognomônico), angiceratomas, edema e dores abdominais. O acometimento renal caracteriza-se por proteinúria, microhematúria e lipidúria. A progressão para doença renal terminal, em pacientes sem tratamento, dá-se em torno da terceira a quinta década de vida. O envolvimento cardíaco inclui hipertrofia ventricular esquerda, doenças valvulares (especialmente insuficiência mitral), anormalidades da condução cardíaca e doença arterial coronariana. Manifestações cerebrovasculares vão desde ataques isquêmicos transitórios até acidentes vasculares em idades precoces. Disartria, diplopia, déficit da acuidade auditiva também podem ocorrer. O diagnóstico presuntivo é baseado nos achados clínicos descritos e na história familiar de outros casos semelhantes. A confirmação diagnóstica se faz pela quantificação plasmática da enzima alfa-galactosidase em leucócitos periféricos e/ou pela detecção de glicoesfingolípides na histologia. Em mulheres com suspeita de Doença de Fabry, a avaliação por biologia molecular se faz mandatória, uma vez que os níveis de alfa-galactosidase podem estar normais. O tratamento específico desta rara patologia é feito através da reposição da alfa-galactosidade, a qual já se encontra disponível no mercado. Tratamento de suporte deve ser dirigido aos sintomas apresentados pelo paciente.
A ausência de história familiar, o acometimento ocular/palpebral atípico e a função renal relativamente preservada desta paciente falam contra o diagnóstico de doença de Fabry.

A síndrome antifosfolípide (SAAF) acomete predominantemente mulheres jovens, com história de abortamentos espontâneos recorrentes antes da décima semana de gestação e caracteriza-se por episódios recidivantes de tromboses, principalmente venosas (ocorre em 29 a 55% dos pacientes), associadas a presença de anticorpos antifosfolípides. Esta síndrome pode acometer diversos sistemas. O acometimento renal na SAAF quase que invariavelmente se associa a hipertensão arterial sistêmica, e vai de um envolvimento amplo que varia desde trombose de veia e/ou artéria renal, até infartos corticais, insuficiência renal aguda, proteinúria (às vezes em faixas nefróticas) e hematúria. O envolvimento cardíaco pode decorrer do acometimento das coronárias, porém disfunções valvares não são incomuns.Outros achados da SAAF incluem: trombocitopenia (40 a 50%), anemia hemolítica e livedo reticular.
A ausência de hipertensão, de fenômenos tromboembólicos, de marcadores imunológicos, e os achados da biópsia renal, evidentemente afastam esta possibilidade no presente caso.

As glomerulopatias fibrilares e imunotactóides são causas incomuns de doenças glomerulares, caracterizadas por depósitos fibrilares ou microtubulares nos tecidos renais, depósitos estes que se mostram fortemente positivos ao PAS na micoscopia óptica, com predomínio em mesângio (assim como a amiloidose), porém com coloração Vermelho Congo negativa. Estas duas entidades fazem parte das chamadas glomerulopatias de depósitos, podendo ser de origem primária, familiar ou secundária. A glomerulonefrite fibrilar (GNF) caracteriza-se por depósitos de microfibrilas de 12-30nm à microscopia eletrônica, e a imunofluorescência mostra padrão granular em mesângio e/ou alça capilar com depósito predominante de IgG e C3. O pico de ocorrência é entre quinta e a sexta década de vida, com predomínio em caucasianos. Proteinúria (em faixa nefrótica ou subnefrótica) é frequentemente acompanhada por hematúria microscópica, hipertensão e déficit de função renal.A GNF geralmente é uma doença primária e a patogênese da fibrilogênese ainda não foi bem elucidada.

A principal manifestação destas glomerulopatias de depósito é a nível renal, uma vez que o acometimento sistêmico é pouco comum. O tratamento destas doenças com agentes imunossupressores ainda não está bem embasado em evidências, embora plasmaférese, corticosteróides e citostáticos tenham sido utilizados sem aparentemente interferir na progressão da doença renal.
A riqueza do acometimento extra-renal desta paciente não apóia o diagnóstico destas glomerulopatias fibrilares, embora o diagnóstico definitivo só possa ser firmado após avaliação da biópsia renal com coloração específica para pesquisa de amilóide e a microscopia eletrônica. Como vimos na conclusão diagnóstica, a glomerulonefrite fibrilar (não-amiloide) foi descartada.

A glomerulopatia por deposição de lipoproteína é uma doença muito rara, com poucos casos descritos no Japão, na China e, mais recentemente, em alguns relatos europeus. O acometimento extra-renal é raro, não há equimoses palpebrais e neuropatias; a histologia renal mostra alças capilares dilatadas, preenchidas por “trombos” de lipoproteínas (apolipoproteinaE).

Finalmente, a amiloidose sistêmica com envolvimento renal, foi o diagnóstico conclusivo deste caso, documentado pela biópsia, onde se observou material amorfo no mesângio e na parede vascular, corado pelo Vermelho Congo, com fibrilas à microscopia eletrônica. O envolvimento extra-renal foi caracterizado pela presença de miocardiopatia, neuropatia periférica com disautonomia e equimose palpebral, que é um achado típico desta doença e que a literatura inglesa rotula de raccoon eyes. A explicação deste sinal (ver foto da apresentação do caso) decorre da fragilidade capilar nas pálpebras, por causa da deposição de substância amiloide na parede vascular. Tal como está exposto no Material de Apoio, ainda devemos esclarecer, nesta paciente, qual proteína precursora estaria envolvida na deposição tecidual.

BIBLIOGRAFIA

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Consulte também: Amiloidose Sistêmica

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Glomerulonefrite fibrilar5,76
Rim na Doença de Fabry28,14
Glomerulopatia por depósito de lipoproteína11,53
Rim na síndrome antifosfolípide17,29
Amiloidose renal37,29

Total:   295

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