Caso 52: Insuficiência renal em paciente com mieloma múltiplo (Prévia)

Paciente do sexo masculino, 49 anos, branco, casado, procedente de Vitória da Conquista, Bahia.

HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL:
Paciente portador de hipertensão arterial sistêmica bem controlada, em uso apenas de propranolol 40 mg/dia, com acompanhamento regular em sua cidade de origem, procurou atendimento médico em setembro de 2005 por quadro de edema de membros inferiores, elevação dos níveis pressóricos e halitose. Apresentava urina tipo I e creatinina em novembro de 2004 normais. Nesse momento, realizou novos exames que mostraram urina tipo I com presença de hematúria (++) e proteinúria (+++), creatinina 4,0 mg/dL, albumina 3,8 g/dL, proteinúria de 24 horas 3,5 g/dL e hemograma normal. Foi encaminhado então para outro serviço onde realizou biópsia renal que foi inconclusiva. Quinze dias depois realizou nova biópsia renal e foi iniciada pulsoterapia com metilprednisolona e ciclofosfamida, antes do laudo anátomo-patológico. Realizou algumas sessões de hemodiálise e foi então transferido para a Clínica de Nefrologia do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, para esclarecimento diagnóstico.

ANTECEDENTES E ISDA:
Pai, mãe e irmãos hipertensos. Nega nefropatias em familiares. Nega uso de contrastes e quaisquer outros agentes nefrotóxicos, nega diabetes, prostatismo, calculose renal.

EXAME FÍSICO:

  • Paciente em regular estado geral, hipocorado +++, eupneico, anictérico, acianótico e afebril. Sem adenomegalias

  • Aparelho cardiovascular: Bulhas rítmicas sem sopros, sem estase jugular, FC=65 bpm, PA=170/120 mmHg

  • Aparelho respiratório: Murmúrio vesicular presente e simétrico, sem ruídos adventícios.

  • Aparelho gastrointestinal: abdômen flácido, indolor, com edema de parede +, sem visceromegalias.

  • Extremidades: edema + bilateral, sem sinais inflamatórios.

    EXAMES COMPLEMENTARES:

  • Na = 133 mEq/L; K = 4,9 mEq/L; Uréia = 120 mg/dL; Creatinina = 7,00 mg/dL; Hb = 8,1 g/dL; Ht = 25%; leucócitos = 12.360; plaquetas = 190.000; glicemia = 89 mg/dL; Ca = 9,5 mg/dL; P = 6,0 mg/dL; colesterol total = 264 mg/dL; triglicérides = 471 mg/dL; albumina= 2,7 g/dL; TGO e TGP normais; proteinúria de 24h = 6,12 g; urina tipo I: pH = 6,0, d = 1010, proteinúria 5g/dL, 3 leucócitos e +100 hemácias/campo; coagulograma normal; PPF negativo

  • Anti-HIV negativo; anti-HCV negativo; HBsAg negativo; fator reumatóide negativo; ANCA negativo; FAN negativo; Complemento normal; crioglobulinas negativas, eletroforese de proteínas séricas e urinárias: sem paraproteinas; proteína de Bence-Jones (urina) positiva; Imunoeletroforese de proteínas séricas e urinárias: exame não realizado

  • Dosagem de imunoglobulinas séricas: IgM < 18,2 mg/dL (40-320 mg/dL), IgG 1170 mg/dL (800-1800 mg/dL) e IgA 78,5 mg/dL (90-450 mg/dL); cadeias Lambda: 49,3 mg/dL (110-240 mg/dL) e Kappa: 431 mg/dL (200-440 mg/dL)

  • RX de tórax: índice cárdio-torácico discretamente aumentado

  • Rx de ossos longos: Lesão osteolítica na medular óssea da diáfise média do fêmur direito, promovendo discreta impressão sobre a cortical adjacente, porém sem sinais de destruição da mesma, além de diminutas imagens de aspecto osteolítico na medular óssea da região metafisária e diafisária do úmero esquerdo.

  • USG renal: rins de 11,5 e 12,0 cm, espessura do parênquima 1,4 cm, com ecogenicidade discretamente aumentada.

  • Mielograma: material normocelular, constituído por 60% de plasmócitos de pequeno porte, cromatina condensada, 22% de neutrófilos normomaturativos, 1% de eosinófilos, 16% de eritroblastos e 1% de linfócitos. A série megacariocitária apresenta-se normocelular com plaquetas. Mielograma sugestivo de mieloma múltiplo.

Diagnóstico histopatológico
Tecido renal com vinte e seis glomérulos, com luzes capilares parcialmente colapsadas devido a proliferação endocapilar. O mesângio encontra-se expandido formando vários nódulos intercapilares, que se coram pelo PAS, e não são corados pela prata (Fig. 1). O interstício apresenta áreas focais de fibrose, com infiltrado mononuclear discreto. Túbulos apresentam alterações epiteliais degenerativas e difusas, com cilindros volumosos intraluminais eosinofílicos, de aspecto fragmentado (Fig. 2); em algumas áreas, o aspecto do compartimento tubulointersticial se assemelha ao tecido tireoideano. As artérias têm túnicas musculares espessadas e hialinizadas. A coloração com Vermelho Congo resultou negativa em todas as estruturas descritas. A imunofluorescência evidenciou depósito de cadeia leve kappa em região mesangial +++ e ao longo da membrana basal tubular +/++ (Fig. 3).

figura1Figura 1

figura2Figura 2

figura3Figura 3

Diagnóstico: Glomeruloesclerose nodular por depósito de cadeia kappa, em glomérulos, e deposição de cilindros intratubulares (“cast nephropathy”).

DISCUSSÃO:
Diagnóstico histopatológico:
Trata-se de um caso clínico bastante interessante através do qual se pode discutir o diagnóstico diferencial das lesões renais associadas ao mieloma múltiplo. Os principais tópicos serão aqui discutidos.
O mieloma múltiplo manifesta-se clinicamente por dor óssea (2/3 dos pacientes), infecções recorrentes, diátese hemorrágica e insuficiência renal. O diagnóstico é feito mediante identificação de componente M (paraproteina monoclonal) sérico ou urinário, presença de plasmocitose em medula óssea, além de achados como anemia, hipercalcemia, hiperuricemia, lesões líticas ósseas, e insuficiência renal. Em cerca de 75% dos casos são identificadas cadeias leves urinárias e em 50% dos pacientes observa-se perda de função renal, sendo a insuficiência renal um fator prognóstico isolado.
Pode-se inferir o tipo de lesão histológica pelo quadro clínico, sendo necessária a biópsia renal para identificação precisa da forma de acometimento renal. O marco de diferenciação entre o tipo de lesão renal vai variar conforme o local de deposição das cadeias leves.

Amiloidose é o termo utilizado para definir o padrão histológico caracterizado pelo depósito de paraproteína no meio extracelular, a despeito de sua etiologia, apresentando as seguintes características: vermelho congo positivo e birefringência à luz polarizada; fibrilas de cerca de 8 a 12nm de diâmetro, de disposição aleatória à microscopia eletrônica e conformação estrutural laminar e beta-pregueada. A amiloidose pode ser classificada conforme sua etiologia em amiloidose primária (AL), secundária (AA) e a forma familiar (ATTR). A primeira corresponde à maioria dos casos, onde o precursor da proteína amilóide são cadeias leves produzidas por proliferação clonal de células B, enquanto a segunda decorre de processos inflamatórios crônicos, tendo como precursor do amilóide a proteína A. Tal afecção acomete principalmente indivíduos do sexo masculino acima da quinta década de vida e manifesta-se clinicamente com sintomas constitucionais, perda ponderal e sintomas secundários ao respectivo acometimento orgânico (cardíaco: insuficiência cardíaca congestiva diastólica; intestino: síndrome disabsortiva, etc). As manifestações renais incluem a presença de proteinúria, geralmente sem hematúria e perda de função renal progressiva. A proteinúria é nefrótica em cerca de 30% dos casos. A velocidade da perda de função renal e a presença de hematúria significativa tornaram menos provável esse diagnóstico, excluído a partir do vermelho congo negativo na biópsia.

O termo glomerulonefrite crescêntica define o aspecto da lesão glomerular caracterizada por proliferação celular semelhante a uma lua crescente no espaço de Bowman (ou extracapilar). Tal lesão por ser originada pelo depósito de imunocomplexos (cerca de 30% de todas as glomerulonefrites crescênticas), sendo estes imunocomplexos gerados por diversas afecções (doenças infecciosas, inflamatórias etc). Sua manifestação clínica é de uma glomerulonefrite rapidamente progressiva (com oligúria, edema, síndrome nefrítica e/ou nefrótica, hipertensão) e necessita de pronto diagnóstico e terapêutica. visando evitar a perda irreversível da função renal. A apresentação clínica inicial do nosso paciente, com perda rápida de função renal, hematúria e proteinúria, lembravam esse acometimento, o que justificou a abordagem inicial de pulsoterapia com corticoide, antes do diagnóstico da doença de base. Entretanto, a presença desse tipo de lesão em portadores de mieloma é raramente descrita, sendo discutido o papel da deposição de imunoglobulinas ou de suas frações no mesângio, como disparadores do quadro proliferativo.

Apesar de não se tratar de um quadro com crescentes, é válido notar que nesse caso há descrição de glomerulonefrite proliferativa endocapilar e tal achado poderia justificar a presença de hematúria observada, relata no resumo clínico. Considerando não só o mieloma múltiplo, mas as paraproteinemias em geral, são descritos poucos casos na literatura com achado histológico de forma crescêntica, sendo o quadro clínico mais comum a perda de função renal, proteinúria que pode ser nefrótica, hematúria e consumo de complemento em até 40% dos pacientes. Nesses casos há deposição de diversos tipos de imunoglobulinas (não descritas na IF do paciente atual); em diferentes estudos, com pequenas séries, não há consenso com relação ao tratamento ideal e também sobre a etiopatogenia desta lesão em pacientes com paraproteinemia.

A nefropatia cilíndrica é a forma histológica mais comum de acometimento renal no mieloma múltiplo (90% dos casos) e a principal causa de insuficiência renal nesse grupo de pacientes. É causada pela precipitação tubular de cadeias leves combinadas a proteína de Tamn-Horsfall no túbulo distal, formando cilindros intratubulares, cuja persistência causa atrofia do epitélio tubular e inflamação peritubular. Apresenta-se clinicamente com perda de função renal agudamente, hematúria discreta e proteinúria, geralmente não nefrótica. A biópsia renal sela o diagnóstico demonstrando cilindros tubulares atípicos (eosinofílicos na coloração pela HE, pálidos ao PAS e policromáticos ao tricrômico de Masson). A deposição é comumente de cadeias kappa.

A glomeruloesclerose nodular é a lesão histológica característica, quando cadeias leves monoclonais não amiloidogênicas se depositam no mesângio. Clinicamente manifesta-se por perda progressiva de função renal e proteinúria que pode ser nefrótica em cerca de 40% dos casos. A lesão histológica caracteriza-se por depósito de material eosinofílico amorfo com distorção da arquitetura glomerular à microscopia ótica, imunofluorescência positiva para cadeias leves (sendo kappa mais freqüente) e depósitos eletrodensos subepiteliais e subendoteliais à microscopia eletrônica.

A associação entre a nefropatia cilíndrica e a deposição de cadeias leves (com glomeruloesclerose nodular) é rara, devido ao fato das lesões serem determinadas por cadeias leves diferentes, predominando, por exemplo a cadeia kappa na nefropatia cilíndrica e a lambda na deposição mesangial do tipo amilóide. Cadeias leves com diferentes propriedades físico-químicas podem ter deposição preferencial no mesângio glomerular, precipitar na luz tubular como cilindros atípicos, ou eventualmente, causar lesão em ambos os compartimentos, como aconteceu no presente caso. Os mecanismos envolvidos na predisposição de determinadas cadeias precipitarem em segmentos diferentes do néfron e com a consequente evolução para padrões histológicos diversos, não estão esclarecidos.

A pluralidade de manifestações clínicas e achados histológicos renais no paciente com mieloma múltiplo fazem com que a investigação desses pacientes continue sendo um desafio constante, estando a biópsia renal indicada para uma correta definição diagnóstica.

Referências bibliográficas:
Kyle RA, Rajkumar SV. Plasma Cell Disorders, in Cecil Textbook of Medicine edited by L Goldman and D Ausiello, 22nd, 2004, Saunders, Philadelphia, pp. 1184 – 1194.
Prado EAB, Sens YAS. Glomerulopatias Associadas a Paraproteinemias, in Glomerulopatias: Patogenia, Clínica e Tratamento,eds Barros RT, Alves MAR, Dantas M, Kirztajn GM, Sens YAS, 2a ed., 2006, Editora Sarvier, São Paulo, pp. 288-296 2006.
Rodney H, Raymond L, Comenzo MS. The systemic amyloidosis. N Engl J Med 337: 898-907, 1997.
Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 349: 583-593, 2003.
Lin J, Glen S,   Markowitz GS, et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: the disease spectrum . J Am Soc Nephrol 12: 1482-1492, 2001.
Markowitz GS. Disproteinemia and the kidney. Adv Anat Pathol 11: 49-63, 2004.
Pozzi C, D´Amico M, Fogazzi G et al. Light chain deposition disease with renal involvement: clinical characteristics and prognostic factors. Am J Kidney Dis 42: 1154-1163, 2003.

Consulte também: Envolvimento Renal no Mieloma Múltiplo

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Amiloidose renal62,31
Glomerulonefrite crescêntica por imunocomplexo10,28
Nefropatia por cilindros (“cast nephropathy”)3,74
Glomeruloesclerose nodular – cadeias leves7,79
Associação entre “cast nephropathy” e nefropatia de cadeias leves15,89

Total:   321

Voltar para: Casos Clínicos