Caso 59: Insuficiência renal aguda no pós-transplante recente (Prévia)

Paciente com 48 anos, feminina, raça amarela, casada, do lar, natural e procedente de São Paulo.

HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL:
Paciente realizou transplante renal doador cadáver em 5/6/6. Transfundiu 2 unidades de concentrado de hemácias por queda de hemoglobina de 8,5 (pré-tx) para 5,9 (2º PO). Não houve necessidade de diálise no período pós-transplante. Recebeu alta hospitalar no 9º PO, com creatinina de 1,8 mg/dL e em uso de micofenolato mofetil (MMF), tacrolimus (FK), prednisona, amlodipina, atenolol, eritropoetina, valganciclovir, furosemida. Após consulta ambulatorial, reinterna em 20/6/6 por elevação da creatinina para 2,7. Neste momento estava 6 kg abaixo do peso da alta, referindo diarréia com 5 evacuações ao dia havia 3 dias, sem produtos patológicos. Negava febre, oligúria ou disúria. Nível sérico do tacrolimus baixo, gasometria venosa com acidose metabólica leve. Paciente recebeu hidratação parenteral, reposição de bicarbonato, aumento da dose de FK para 16mg/dia, redução do MMF. Houve melhora da diarréia no 3º dia de internação, quando apresentou diurese de 750mL em 24h e creatinina 3,6 mg/dL. Neste dia foi realizada biópsia do rim transplantado (18º PO).

DADOS DO TRANSPLANTE:
Características do doador: feminina, 54 anos, creatinina 1,65 mg/dL no dia da retirada do rim. Causa do óbito: morte encefálica por hemorragia subaracnóide. Tempo de isquemia total: 19 horas. Biópsia tempo zero: necrose tubular aguda. Perfil imunológico: Painel classe I 0%, classe II 58% (13/4). HLA com 5 incompatibilidades (A, B e DR). Tipagem sangüínea: ambas A+. Crossmatch por citotoxicidade direta por complemento (CDC) NEGATIVO para linfocitos B e T, inclusive com adição de anti-globulina humana (AGH) e negativo para linfócitos T (soro do receptor de 13/4). Sorologias negativas para vírus de hepatites B e C e HIV. Toxo: IgG neg, IgM neg. CMV: IgG pos e IgM neg. Dados da cirurgia: implante do enxerto em fossa ilíaca direita, 1 artéria, 1 veia, Gregoir modificado; cirurgia sem intercorrência. Indução com antitimoglobulina (ATG) por 8 dias (dose total 975mg) e metilprednisolona (MP). Imunossupressão com prednisona (0,5mg/kg/dia), MMF (2000mg/dia) e FK (14mg/dia).

ANTECEDENTES PESSOAIS:
Realizou laparotomia exploradora aos 5 meses de vida, por “obstrução intestinal”.
Insuficiência renal crônica terminal diagnosticada havia 9 anos após quadro urêmico, tendo por etiologia, glomerulonefrite crônica não especificada. Fez hemodiálise por 8 anos, e nos últimos 7 meses em diálise peritoneal (CAPD) por falta de acesso vascular. Diurese residual: 1000mL/dia. Teve 2 fístulas artério-venosas confeccionadas (primeira não funcionou, segunda perda por trombose após 2 anos). Hipertensão arterial sistêmica (HAS) desde o diagnóstico de insuficiência renal. Obesidade leve. Transfusão de 6 concentrados de hemácia durante programa dialítico. Nega tabagismo, etilismo, ou uso de drogas injetáveis.

EXAME FÍSICO: (realizado em 20/6)

  • Bom estado geral, descorada, hidratada, anictérica, afebril. Lúcida e orientada. PA 120×60. FC 76. FR 24. Peso: 74 kg.

  • Ausculta cardíaca: ritmo regular em 2 tempos, bulhas normofonéticas, sopro sistólico em foco aórtico 2+.

  • Ausculta pulmonar normal; Circulação colateral em tórax.

  • Abdomen: globoso, indolor à palpação, sem visceromegalia, sem ascite. Enxerto em FID indolor. Ferida operatória com 3 cm de deiscência e secreção sero-hemática, sem hiperemia. RHA presentes.

  • Extremidades: edema 1+ em membros inferiores. Pulsos distais amplos e simétricos. Pele: sem exantema nem petéquias.

  • Exame Neurológico: sem alteração.

EXAMES COMPLEMENTARES:

DataCreatinina
(mg/dL)
Uréia
(mg/dL)
Hb
(g/dL)
Diurese
(mL)
Na / K
(mEq/L)
nsFK
(ng/mL)
Outros:
5/6
(pré-tx)
13,82048,5?145 / 4,4 
6/610,81997,01500143 / 4,4 
8/67,81698,12250152 / 3,7Linfócitos 300
12/62,1707,6> 500144 / 3,1Linfócitos 200, CD3 7.
13/61,8667,3> 500144 / 3,9Glicemia 94
19/62,7877,9?141 / 4,65,7Linfócitos 200, eosinófilos 0, DHL 404
21/62,9837,1?142 / 4,4Mg 1,9, Cl 116, DHL 362, PCR 124, plaquetas 417.000
23/63,61127,0750141 / 3,511,5PCR < 1, DHL 358, Mg 1,8, eosinófilos 0.
  • 21/6: Urinálise: pH 5,5; densidade > 1030; proteínas 1g/L; 4 leucócitos e 5 hemácias por campo; raros cilindros granulosos. Urocultura positiva para Escherichia coli multi-sensível (30.000 UFC/mL). Exames de fezes, incluindo protoparasitológico, pesquisa de microsporidia, isospora, cyclospora, blastocystis, cryptosporidium e leucócitos negativos.

  • US doppler (21/6): Sem evidência de coleções ou dilatação do sistema coletor. Anastomoses arterial e venosa pérvias. Aumento difuso e não homogêneo nos índices de resistência das artérias intra-renais. Ecogenicidade normal.

Microscopia Óptica
BIÓPSIA NO TEMPO ZERO: Rim com glomérulos preservados, presença de necrose tubular aguda. Artérias não vizualizadas. Foram vistas somente arteríolas que não mostraram alterações histológicas.

figura591Necrose Tubular Aguda- Tempo Zero

BIÓPSIA NO 17º PO: Persistência de necrose tubular aguda, agora em regeneração. Dois glomérulos mostraram-se isquêmicos. Nesta biópsia evidenciou-se arteríoloesclerose hialina. Artérias não evidenciadas também nesta biópsia. Atrofia e fibrose intersticiais em cerca e 5% do material examinado. Ausência de infiltrado inflamatório caracterizando rejeição.

figura592NTA em regeneração com arteríoloesclerose hialina e glomérulo hialinizado

BIÓPSIA NO 32º PO: Sem alteração da intensidade de fibrose e atrofia tubular. Ausência de infiltrado inflamatório caracterizando rejeição aguda. Glomérulos sem alterações.Evidenciada artéria interlobular com proliferação fibrointimal, carcterizada por proliferação de miocitos e ruptura de membrana elástica interna duplicada ao PAMS.

figura593Proliferação intimal com miocitos evidentes

figura594C4d positivo em mais do que 50% dos capilares peritubulares
através de técnica de imunofluorescência indireta.

Conclusão diagnóstica: Os achados de Necrose Tubular Aguda, C4d positivo em capilares peritubulares e “cross match” positivo, apontam para o diagnóstico de Rejeição Aguda Mediada por Anticorpo.

Patologista: Dra. Daisa Ribeiro David, Unidade de Transplante Renal do HCFMUSP.

DISCUSSÃO:
Nefrite intersticial aguda
Esta é sempre uma causa de IRA a ser pensada, apesar da baixa freqüência. A paciente recebeu cefazolina profilática na primeira semana após o transplante (dado não apresentado), além da furosemida e omeprazol – todas drogas que podem causar NIA. Há de se considerar inclusive os atuais imunossupressores. Ela também não apresentou nenhum dos elementos clássicos: febre, eosinofilia, rash – presentes em apenas uma minoria dos casos. Falando contra NIA, a presença de um sedimento urinário pobre. A pesquisa de eosinófilos na urina não foi realizada e, conforme citação, seu papel no diagnóstico ainda é incerto.

Pielonefrite aguda
A urocultura positiva, mesmo que apenas 30.000 UFC/mL, falava a favor deste diagnóstico. Não havia febre, hematúria ou piúria, nem dor a palpação do enxerto. O hemograma não tinha alterações na série branca que sugerisse quadro infeccioso. A repetição dos exames de urina I e urocultura, com negativação desta última, além da normalização da PCR logo em seguida, mesmo sem antibiótico, fez com que excluíssemos esta possibilidade.

Rejeição Celular Aguda (RCA)
Esta era a primeira hipótese a ser pensada, excluídas causas pré e pós-renais, mesmo não havendo dor em local do enxerto, eosinofilia, mialgia, febre, piora da hipertensão, ganho ponderal e oligúria. Deve ser pensada em todo caso de IRA pós-transplante. Define-se rejeição aguda ao aloenxerto renal como uma piora da função associada com alterações histológicas específicas. A RCA é um processo não mediado por anticorpo. A classificação de Banff 97 é uma padronização dos aspectos histológicos de biópsias de rins transplantados. Ela classifica a rejeição aguda da seguinte forma: I) Rejeição tubulointersticial sem arterite, dividida em IA = presença de tubulite moderada e IB = tubulite severa; II) Rejeição vascular, caracterizada por arterite intimal, subdivida em IIA = leve a moderada e IIB = severa; III) Rejeição grave com arterite transmural, com ou sem necrose fibrinóide ou da musculatura lisa. Nos casos de rejeição celular, em geral, não há deposição do C4d. Quando há apenas tubulite leve e/ou inflamação intersticial focal categoriza-se como “alterações limítrofes”. A rejeição celular aguda geralmente ocorre entre o 7º e o 30º dia pós-transplante, podendo ocorrer até mesmo anos depois. Representava até 90% das rejeições precoces evidenciadas por biópsia. Esta paciente possuía alguns fatores de risco para RCA: presença de 5 em 6 incompatibilidades no HLA, necrose tubular aguda, rim de doador marginal, reatividade contra painel >50%. Outros fatores de risco para RCA são: função retardada do enxerto, retransplante, baixa dose de imunossupressores, baixa aderência. A chance de ocorrer RCA está relacionada com a terapia imunossupressora, sendo que esquemas mais potentes como os utilizados hoje atingem taxas menores do que 15% no primeiro ano de transplante.

Rim histologicamente normal
Neste item entrariam as causas pré e talvez pós-renais de IRA. Apesar da diarréia, faltaram sinais de hipovolemia, como hipotensão postural. E mesmo após a reposição volêmica parenteral, a creatinina continuou a ascender, tornando menos provável a hipótese de puramente pré-renal (sem NTA). As causas pós-renais, sejam coleções não visualizadas ao US, estenose ou torção de ureter, fístula, entre outras, eram todas possíveis. Lembrar que a paciente ainda tinha diurese residual dos rins primitivos. No entanto, a biópsia não demonstrou dilatação do sistema coletor ou edema intersticial, achados mais esperados para obstrução, nem o US subseqüente teve indício de causa pós-renal. Por fim, outra hipótese prevaleceu.

Rejeição Aguda Mediada por Anticorpo (RAMA)
As atuais terapias para prevenir ou tratar a rejeição, incluindo anticorpos anticélulas-T, inibidores de calcineurina, micofenolato, sirolimus e prednisona, têm como alvo o linfócito T. Foram elas que aumentaram a sobrevida do enxerto em até 88-95% no primeiro ano. No entanto, episódios de rejeição aguda ainda acontecem, e está cada vez mais evidente a participação de anticorpos nestes processos (a chamada “rejeição humoral”).
A identificação do C4d na biópsia renal é uma ferramenta importante no entendimento da resposta aloimune e, em particular, no diagnóstico de RAMA. O C4d é um dos produtos da quebra do C4 pela via clássica do complemento. Tem como característica a capacidade de ligação covalente com a membrana basal endotelial e colágeno, reduzindo a sua chance de remoção e aumentando a possibilidade de servir como uma “pista imunológica” da ativação de complemento e atividade dos anticorpos.
A RAMA ocorre pela presença de anticorpos contra o HLA do doador, antígenos do sistema ABO ou outros componentes mais recentemente identificados (endotélio, MICA, vimentina, receptor de angiotensina II). Os anti-HLA podem ser identificados pela prova cruzada. No caso do teste da reatividade contra painel, a percentagem de reatividade indica o grau de sensibilização àquele pool de antígenos, e quanto mais alto maior a chance de rejeição. Normalmente fazemos o painel por técnica de Elisa. O grau de sensibilização desta paciente era considerado alto, e possivelmente devido às transfusões de sangue recebidas no passado. Na prova-cruzada (PC), são utilizados os linfócitos T e B do doador, sendo considerados doador-específicos (diferente do painel). A positividade da PC para células-T sugere anticorpos classe I específicos ao doador, sendo uma contra-indicação absoluta ao transplante. Já uma PC positiva para células-B com reação negativa para célula-T pode indicar baixos títulos de anticorpo classe I (existentes mas não detectados pelo método) e presença de anticorpo classe II ou autoanticorpos/anticorpos não-HLA, e seu efeito no transplante é determinado de acordo com o caso específico. A paciente apresentada tinha prova cruzada por CDC negativa para linfócitos T e B, e assim permanecendo em todos os momentos. No entanto, quando realizada por técnica mais sensível num segundo momento (após a primeira biópsia, utilizando soro histórico), no caso por citometria de fluxo (FACS), tanto o soro pré-transplante do receptor quanto os subseqüentes eram positivos para linfócitos B; para linfócitos T a prova ficou positiva após o transplante, negativando depois com o tratamento. Isso indica provavelmente a presença de anticorpos pré-formadas em baixos títulos, talvez devido as transfusões, não detectados pelas técnicas habituais, e que aumentaram com a nova exposição aos antígenos do aloenxerto.

Os atuais critérios diagnósticos para RAMA são:
1. Evidência morfológica: neutrófilos e/ou monócitos/macrófagos em capilares peritubulares e/ou glomerulite; necrose fibrinóide arterial ou trombo em capilares glomerulares, arteríolas e/ou pequenas artérias; lesão tubular aguda.
2. Evidência imuno-histológica: deposição de C4d em capilares peritubulares; imunoglobulina e/ou complemento na necrose fibrinóide.
3. Evidência sorológica: anticorpos circulantes contra o HLA do doador ou outro anticorpo antidoador no momento da biópsia.
Ao menos um item de cada uma das três categorias acima deve estar presente para o diagnóstico de RAMA. Pelo NIH (National Institutes of Health), há também necessidade de haver disfunção renal. Observação: uma pequena porção dos casos de RAMA (<10%) demonstra apenas lesão tubular aguda como alteração morfológica.
O tratamento inclui a utilização de imunoglobulina – IVIG ou imunoglobulina anti-CMV, plasmaférese, troca da imunossupressão para esquema contendo MMF e FK. A realização da plasmaférese parece ser superior ao uso de imunoglobulina em dose alta isolada, e o número de sessões depende da negativação da PC (em geral 6 a 9 sessões). O rituximab parece conferir também benefício adicional. O uso de ATG junto ao esquema deve ser considerado principalmente nos casos com histologia parecida com RCA.

Evolução do caso:
A primeira biópsia foi realizada numa sexta-feira, 23/6, e no mesmo dia foi iniciada pulsoterapia com metilprednisolona 500mg/dia, por 3 dias, pela suspeita de rejeição celular aguda. Na terça-feira seguinte, com o resultado de NTA e presença de C4d 3+ na biópsia, a hipótese de RAMA também foi considerada. Nesse momento foram coletadas novas amostras para prova cruzada em busca de evidência sorológica e iniciada imunoglobulina humana (IVIG) na dose de 2g/kg em 2 dias. A técnica utilizada para as novas provas cruzadas, incluindo soro histórico, foi a citometria de fluxo (FACS), que resultou positiva para linfócitos B (mesmo a amostra pré-trasplante). A PC por FACS para linfócitos-T tornou-se positiva no pós-transplante, chegando a altos títulos. Uma segunda biópsia foi realizada, seguida de 8 sessões de plasmaférese, até a negativação do crossmatch (por FACS) para linfócitos T. A melhora da função renal acompanhou tal tratamento, sendo que após a última plasmaférese a creatinina atingiu o valor de 1,5 e dois meses após o transplante estava 1,2 (consulta ambulatorial).

Conclusão Final:     Rejeição Aguda Mediada por Anticorpo.

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Consulte também: Rejeição Aguda Mediada por Anticorpo

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Nefrite intersticial aguda11,37
Pielonefrite aguda7,11
Rim histologicamente normal12,80
Rejeição celular aguda33,65
Rejeição aguda mediada por anticorpo35,07

Total:   211

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