Caso 68: Síndrome nefrítica-nefrótica e hipocomplementemia em paciente do sexo feminino (Prévia)

HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL:
Há 15 dias da internação paciente apresentou quadro de diarréia aquosa acompanhada de náuseas, vômitos e febre durante 3 dias consecutivos que melhorou após o uso de sintomáticos. Há 4 dias da internação evoluiu com cefaléia occipital, sudorese, parestesia de membros superiores, “urina espumosa”, edema facial e de membros inferiores, procurou atendimento médico que diagnosticou hipertensão arterial sistêmica (PA= 170x110mmHg), prescrevendo inibidor da ECA e diuréticos. Nessa consulta foi solicitado exames bioquímicos e encaminhamento para o Nefrologista, devido anormalidades no sedimento urinário e alteração da função renal.

ANTECEDENTES:
Nega etilismo, tabagismo, uso de drogas ilícitas, diabetes, hipertensão arterial ou outros antecedentes mórbidos. Nega nefropatia, diabetes, hipertensão ou quadro semelhante na família.

EXAME FÍSICO:

  • Bom estado geral, corada, eupneica, hidratada, anictérica, acianótica, afebril, PA= 180x110mmHg, FR=20ipm, FC=92 bpm, T=36,2 ºC; gânglios e orofaringe: sem alterações;

  • Pele e anexos: sem alterações

  • Aparelho Cardiovascular: bulhas rítmicas, normofonéticas a 2 tempos, sem sopros;

  • Aparelho Respiratório: murmúrio vesicular presente bilateralmente, sem ruídos adventícios;

  • Abdomen: flácido, ruídos hidro-aéreos presente, indolor a palpação, sem visceromegalias;

  • Extremidades: Edema de MMII +, pulsos presentes e simétricos

  • Sistema Nervoso Central e Periférico: sem alterações.

    EXAMES COMPLEMENTARES:

  • Hemograma: Hb= 11,3g/L, Hto= 35,1%, Leucócitos= 8.800/mm³, diferencial sem alterações, plaquetas = 186.000/mL. VHS = 55 mm

  • Urina 1: pH= 6,0, Dens= 1020, Prot>1,0g, Leuc=6/campo, Eritrócitos=35/campo, presença discreta de hemácias dimórficas, numerosos cilindros hialinos, presença de cilindros lipóides e lipóides birrefringentes, Proteinúria 24 hs = 4,80 g; Urocultura = negativa.

  • Creatinina= 1,9 mg/dL; uréia=84 mg/dL; sódio=142 mEq/L; potássio= 4,4mEq/L; cálcio ionizável = 4,5 mg/dL; fósforo= 3,2mg/dL; ácido úrico=7,7mg/dL; Glicemia = 80mg/dL;

  • Eletroforese de proteínas séricas: alb= 2,3 g, gama-globulina= 2,5 g/dL, imunofixação= ausência de paraproteinas no soro e urina, Colesterol total=359mg/dL, HDL: 54mg/dL, LDL=276mg/dL, Triglicérides= 318mg/dL, Atividade de protrobina= 100%, INR= 0,95; TTPA=rel:0,8

  • Fator anti-núcleo=1/160 homogêneo; anti-DNA=negativo; anti-Sm, anti-DNAds, anti-RNP, anti-jo-1, anti-La, anti-Ro, anti-Scl-70 negativos; Proteína C Reativa 0,36 mg/dL; C3: 70mg/dL; C4<6mg/dL; Fator reumatóide 450 UI/mL (ref < 80 UI/mL); ANCA negativo; pesquisa de criglobulinas: negativa; anticoagulante lúpico e anticardiolipina: negativos; ASLO 125 U

  • HbsAg = negativo, anti-HBs reagente; anti-HCV=negativo, anti-HIV=negativo; TGO = 15 U/L, TGP = 17U/L, DHL = 550 U/L

  • Ultrassonografia de aparelho urinário: Rim direito = 10,9×4,3 cm (parênquima = 1,2 cm), Rim esquerdo = 9,8×4,9 cm (parênquima = 1,5 cm), com aumento moderado e bilateral da ecogenicidade.

  • Rx de tórax e ECG: sem alterações

  • Fundo de olho: sem alterações

    EVOLUÇÃO:
    Na data da internação a creatinina sérica era de 2,5 mg/dL e a paciente realizou nova reavaliação laboratorial, seguindo-se biópsia renal percutânea.

Microscopia Óptica
O exame histológico mostra parênquima renal representado pela cortical com oito glomérulos. Estes exibem aumento da celularidade às custas de proliferação de células mesangiais, linfócitos e macrófagos. Há expansão global da matriz mesangial e lobulação dos tufos. As alças capilares têm a parede espessada às custas de desdobramentos da membrana basal (Figura 1, setas vermelhas, PAMS). Alguns capilares apresentam a luz obstruída por depósitos sub-endoteliais volumosos, que se projetam para a luz como pseudo-trombos (Figura 2, setas azuis, Tricrômico de Masson).
O interstício mostra fibrose focal, em meio à qual há túbulos atróficos.
Os vasos estão histologicamente normais.

figura681Figura 1

figura682Figura 2

Imunofluorescência
Fragmento de parênquima renal representado pela cortical com cinco glomérulos.
Observam-se depósitos granulares difusos de IgG (2+/3+) e IgM (2+/3+) (Figura 3), dispostos sobre mesângio e alças capilares glomerulares.

figura683Figura 3

Conclusão diagnóstica: Glomerulonefrite Crioglobulinêmica

DISCUSSÃO:
Evolução do caso:
A paciente em questão foi internada com piora de função renal, repetidos os exames e sorologias. A principal alteração encontrada (comparando com os exames anteriores) foi o aparecimento da crioglobulina tipo II no soro. A partir desse dado, foi solicitado PCR para vírus da hepatite C (VHC) sérico e no crioprecipitado, que resultaram negativos.

Discussão:
O caso clínico apresentado caracteriza-se por uma paciente do sexo feminino, adulta, previamente hígida que apresentou quadro de diarréia e febre seguida de estigmas de síndrome nefrítica (hipertensão arterial e hematúria glomerular) e síndrome nefrótica (hipoalbuminemia, proteínuria nefrótica, edema e dislipidemia) acompanhado de alteração da função renal. Além disso, apresentava consumo de complemento com títulos muito baixos de C4 (<6 mg/dL) e C3 ligeiramente consumido (70 mg/dL), sugerindo ativação da via clássica . Neste contexto, os diagnósticos diferenciais devem abordar as glomerulopatias com consumo de fatores do sistema complemento.
Na Síndrome hemolítico-urêmica atípica ocorre uma mutação do gene de uma das proteínas reguladoras do sistema complemento (fator H) e há consumo de C3, com níveis de C4 usualmente normais, caracterizando ativação seletiva da via alternativa. O quadro clínico observado comumente é de anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia e insuficiência renal, porém não apresenta antecedente de diarréia. Pode aparecer de forma esporádica ou com acometimento familiar. A proteinúria glomerular ou a hematúria raramente fazem parte da evolução e, devido a todas essas características, essa hipótese torna-se pouco provável.
A Glomerulonefrite Difusa Aguda apresenta-se como uma síndrome nefrítica que ocorre após infecções bacterianas como faringite, escarlatina e piodermite ou também pode estar relacionada a infecções crônicas como endocardite e abscessos. A faixa etária mais atingida é a infantil (menos de 10% dos acometidos tem idade acima de 40 anos). Nessa patologia ocorre classicamente o consumo de complemento, que se faz pela ativação da via alternativa (C3 baixo) com C4 normal e a sua evolução geralmente é benigna. Na paciente em questão, a faixa etária, a ausência de sinais clínicos ou laboratoriais de infecção (ASLO negativo) e o consumo de C4 falam contra essa hipótese.
A Nefrite Lúpica Classe IV é a forma mais severa e comum do acometimento renal do lúpus eritematoso sistêmico (LES), a presença de FAN positivo (1/160) associado ao consumo de complemento pela via clássica associado à síndrome nefrítica-nefrótica tornam essa hipótese muito atrativa. Entretanto a paciente apresentava títulos negativos de anti-DNA e anti-Sm e não cursava com sintomas extra-renais sugestivos dessa doença, como lesões de pele, artrite, serosite, anemia hemolítica, plaquetopenia e/ou envolvimento do SNC. Há associação de LES com crioglobulinemia tipo II, porém raramente essa patologia se apresentaria sem outros sintomas e sinais da doença.
A Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II também chamada de doença de depósitos densos se apresenta clinicamente semelhante aos outros tipos de GNMP, mas pode ser considerada como uma entidade distinta devido aos achados histopatológicos. A idade do aparecimento da forma idiopática varia entre 8 e 30 anos . Cerca de metade dos pacientes apresentam síndrome nefrótica associada a hematúria microscópica, porém alguns pacientes se manifestam com síndrome nefrítica. O consumo de complemento na GNMP tipo II ocorre em cerca de 1/3 dos casos, havendo ativação da via alternativa (baixos níveis de C3 e CH50 com níveis normais de C4). Dessa forma, a GNMP II é uma hipótese a ser levada em conta em uma paciente adulta com síndrome nefrótica, sedimento ativo e consumo de complemento. Entretanto a presença de fator reumatóide elevado, a crioglobulina positiva, o nível baixo de C4 e o resultado da imunoflorescência que não demonstra depósitos de C3 no mesângio e no capilar glomerular, excluem esse diagnóstico.
A Crioglobulinemia é definida pela presença de imunoglobulinas circulantes que precipitam em temperaturas menores do que 37°C e dissolvem com o reaquecimento. De acordo com a composição do crioprecipitado a crioglobulinemia se classifica em três tipos: Tipo I (composta por uma Ig monoclonal geralmente associada com doença hematológica), Tipo II e Tipo III são crioglobulinemias mistas consistindo em complexos imunes circulantes compostos por IgG’s policlonais, como auto-antígenos, e IgM’s monoclonais (tipo II) ou policlonais (tipo III), como auto-anticorpos correspondentes.
Tanto a crioglobulinemia tipo II como a tipo III podem ser essenciais (primárias) ou secundárias (quando associadas a outras patologias como LES ou VHC). O quadro clínico da crioglobulinemia caracteriza-se por sintomas gerais como febre, fraqueza (100%), mialgias, artralgias (98%), púrpura palpável (98%), neuropatia periférica (80%) e acometimento de outros órgãos como pulmão e rim (20 a 30%).
Os parâmetros laboratoriais revelam obrigatoriamente a presença de crioglobulinas circulantes. A composição mais comum é de um fator reumatóide IgM monoclonal formando um complexo com uma IgG policlonal. Entretanto o resultado negativo do laboratório, em pacientes com suspeita de crioglobulinemia não elimina a possibilidade de doença mediada por essas imunoglobulinas, visto que o resultado é freqüentemente falso negativo devido ao erro de manuseio na coleta ou na preparação da amostra de soro. O padrão de consumo de complemento é típico com níveis muito baixos ou indetectáveis de C4 e C3 moderadamente consumido.
A associação com VHC tem sido intensamente relacionada ao diagnóstico de crioglobulinemia, variando de 80 a 95%. Dessa forma, a presença do VHC deve ser sempre investigada. Já o acometimento renal é bastante variável, apresentando-se desde hematúria e proteinúria assintomáticas até síndrome nefrítica, nefrótica ou glomerulonefrite rapidamente progressiva. Na Microscopia Óptica, em 60 a 80% dos casos, observa-se a glomerulonefrite membranoproliferativa e comumente observam-se trombos intraluminais compostos de crioglobulinas. Na Imunofluorescência há depósito de fatores do complemento e imunoglobulinas, principalmente IgM.
No caso apresentado, a paciente apresenta síndrome nefrítica-nefrótica, com consumo importante de C4 e altos títulos de fator reumatóide e, após nova coleta de exames a presença de crioglobulina foi confirmada. Mesmo após investigação, não foi encontrado indícios do VHC. O diagnóstico anátomo-patológico de glomerulonefrite membranoprliferativa só veio corroborar com a hipótese mais provável: crioglobulinemia mista essencial.
A paciente foi tratada com pulso de metil-prednisolona (500mg/dia por 3 dias) e em seguida recebeu ciclofosfamida EV + prednisona VO. Evoluiu com melhora da função renal (creatinina sérica =1,0) após o segundo pulso de ciclofosfamida, mantendo proteinúria nefrótica e normalização da PA através da associação de três classes de anti-hipertensivos.

Consulte também: Envolvimento renal na crioglobulinemia

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Glomerulonefrite crioglobulinêmica17,44
Glomerulonefrite difusa aguda19,19
Nefrite lúpica – classe IV22,97
Microangiopatia trombótica – SHU por deficiência de fator H12,50
Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II27,91

Total:   344

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