Caso 7: Proteinúria maciça, paraproteinemia e queda de função renal em um homem de 64 anos (Prévia)

D.P.O., 64 a, branco, natural e procedente de SP.

Apresentação

História da Moléstia Atual: em abril 1996 apresentou dores pelo corpo e febre 40º, exame de urina com presença de proteínas (sic). Nega hipertensão e edemas nesta ocasião. Fez uso de cefalexina por 14 dias e foi encaminhado para a avaliação com um nefrologista. Após 10 meses de observação clínica em outro serviço, referido para biópsia renal no HC-FMUSP. Nesse período manteve-se normotenso e com “perda de proteína na urina”. Tem como antecedentes tabagismo, exérese de pólipo vesical (anatomopatológico: tecido de granulação). O pai tinha hipertensão e a mãe, diabetes mellitus.

Exame físico:

  • Bom estado geral, corado, anictérico, afebril.
  • PA 140X70mmHg. Pulso 80bpm.
  • Cabeça e pescoço: sem alterações
  • Aparelho cardiovascular: ritmo cardíaco regular, em 2T, sem sopros.
  • Aparelho respiratório: MV presente simétrico, sem ruídos adventícios.
  • Abdome flácido, sem visceromegalias.
  • Extremidades bem perfundidas, sem edemas.
  • Alerta, orientado, sem déficit neurológico focal.
  • Pele e anexos, sem alterações.

Exames complementares:

Uréia=54mg/dl Creatinina=1,6mg/dl Clearance de Creatinina=37ml/min
Urina I: pH=7 densidade=1015 proteínas +++ leucócitos=15.000/ml eritrócitos:15.000/ml Proteinúria 24h=7,7g
Colesterol=229mg/dl Albumina sérica=3.49g/dl alfa1=0,21g/dl alfa2=0,66g/dl beta=0,67g/dl gama=0,68g/dl (com suspeita de paraproteína)

Imunoglobulinas séricas: IgA=108mg/dl IgG=213mg/dl IgM=1.100mg/dl kappa=213mg/dl (200-440) lambda=200mg/dl (110-240) K/L=1,1 (1,35-2,65) B2 microglobulina: 2,4mg/dl ; dosagem de cadeias leves na urina :
kappa =3.91mg/dl lambda =4,59mg/dl K/L=0,85 (0,75-4,5)
Imunoeletroforese de proteinas séricas : pico monoclonal IgM lambda Imunoeletroforese de urina: lambda livre ;Mielograma=0,4% plasmócitos

FAN=1/50 AntiDNA=neg ANCA=neg VDRL=neg HIV=neg HCV=neg Crioglobulina=neg
Complemento Total = 66u/ml (170-330u/ml) C2=58% (VR>67%) C3=66mg/dl (88-201) C4=3mg/dl (16-47) TGO=13U/l TGP=19U/l pH=7,36 Bic= 22mmol/l Ca=8,8mg/dl P=3,2mg/dl Ac úrico= 6,9mg/dl DHL=226U/l GamaGT=24U/l
Hb=12,6 g/dL Ht=37% VCM=85 Leucócitos=3.500 Seg=70% Li=13% mo=14% Eo=2% Reticulócitos=1,5%
VHS= 40 mm
Mg=1,9 mEq/l FAlc=187U/l TP=96%
Usom: RD=11,6 RE=11,3 aumento difuso da ecogenicidade.
Endoscopia digestiva: gastrite erosiva plana moderada de fundo e corpo
PSA=0,2ng/ml CEA=3,2 ng/ml; ferro sérico=94 mcg/l
Rx crânio: normal

Diagnóstico

EXAME ANÁTOMO-PATOLÓGICO

MICROSCOPIA ÓPTICA E DE IMUNOFLUORESCÊNCIA:
Fragmento com 20 glomérulos, presença de espículas ao PAMS, com membrana basal espessada, 02 crescentes celulares (conforme exemplificado na Figura ao lado), 01 crescente colagenizado, cápsula de Bowman preservada, túbulos atróficos focalmente e fibrose de íntima. Imunofluorescência positiva para IgG (+++), IgM (+) e C3 (traços) em alças capilares; IgM (traços) em mesângio. Negativa para C1q, fibrinogênio, kappa e lambda.

MICROSCOPIA ELETRÔNICA:

Fibrilas em mesângio e região subepitelial, de distribuição anárquica, com diâmetro maior do que 15 nm.

Conclusão:     GLOMERULONEFRITE FIBRILAR

DISCUSSÃO DO CASO CLÍNICO

Paraproteínas não são necessariamente nefrotóxicas, mas doenças que se acompanham de produção de proteínas monoclonais estão associadas a lesão renal. Os plasmócitos sintetizam cadeias leves proteicas que se tornarão parte da molécula de imunoglobulina. Na circulação essas cadeias são filtradas pelos rins e reabsorvidas no túbulo proximal. Quando há produção exagerada e saturação da capacidade de reabsorção proximal, observam-se cadeias leves em partes mais distais dos néfrons, culminando com o seu aparecimento na urina (proteinúria de Bence Jones). A eletroforese de proteínas sérica e urinária pode auxiliar no diagnóstico, entretanto é um exame menos sensível do que a imunoeletroforese.

São causas conhecidas de excreção de proteínas de Bence Jones: mieloma múltiplo, amiloidose, doença de deposição de cadeia leve, macroglobulinemia de Waldenström, gamopatia monoclonal de significado indeterminado, síndrome POEMS e, raramente, doença de cadeia pesada, doenças linfoproliferativas e uso de rifampicina.

Praticamente qualquer compartimento do rim pode ser afetado nos casos de proteinúria de Bence Jones. No glomérulo, por exemplo, podem ser encontrados doença de depósito de cadeia leve e amiloidose. Em túbulos pode-se observar nefropatia por cilindros proteicos (rim do mieloma), síndrome de Fanconi, necrose tubular aguda, nefrite tubulointersticial. Pode ser encontrada infiltração neoplásica, lesões associadas aos quadros clínicos das doenças de base como hiperviscosidade, hipercalcemia, hiperuricemia, uso de drogas nefrotóxicas etc.

No caso relatado, havia uma gamopatia monoclonal, com cadeias leves na urina, proteinúria importante, perda de função renal e hipocomplementemia. A principal causa de proteinuria de Bence Jones é o mieloma múltiplo, cujo diagnóstico clínico foi praticamente afastado, dada a presença de pico monoclonal IgM lambda, ausência de lesões líticas e com apenas 0,4% de plasmócitos no mielograma. Na anatomia patológica não se confirmou a apresentação mais comum no mieloma, que seria lesão tubuloinstersticial, com cilindros proteináceos intratubulares em partes mais distais do néfron, eventualmente células gigantes por inflamação e atrofia tubular.

Na macroglobulinemia de Waldenström, a proteína monoclonal é a IgM, como neste caso. No rim predomina expansão mesangial, tendendo à formação de nódulos e pseudo-trombos intracapilares, com imunofluorescência positiva para IgM. Em casos de hiperviscosidade, pode ser encontrada diminuição da filtração glomerular. A apresentação clínica com proteinúria intensa e lesão glomerular, embora incomum, pode acontecer, com relatos de biópsia renal incaracterísticos (glomeruloesclerose nodular, doença de lesões mínimas e glomerulonefrite membranoproliferativa). Contudo o paciente não expressava quadro clínico compatível com a macroglobulinemia – sinais de hiperviscosidade (fadiga, sangramentos, distúrbios visuais) hepatoesplenomegalia e linfoadenopatia. No entanto, sendo a macroglobulinemia uma doença de evolução lenta, o seu diagnóstico não poderia ser descartado no momento da biópsia.

A amiloidose primária (amiloidose AL) representa uma discrasia de plasmócitos, caracterizando-se por deposição sistêmica de amilóide (substância amorfa que reage com vermelho-Congo e tiofalvina -T e S) e aumento discreto de plasmócitos monoclonais na medula óssea. Aproximadamente 20% dos pacientes com amiloidose AL tem mieloma múltiplo ou outra doença linfoproliferativa. Os depósitos são compostos de cadeias leves de imunoglobulinas. Tratando-se de uma doença sistêmica, pode acometer diversos órgãos como o coração, pulmões, trato gastrointestinal e sistema nervoso (com neuropatia periférica e autonômica). A lesão renal mais comum é o depósito glomerular de substância amorfa, ora com expansão mesangial, ora com formação de nódulos. Proliferação epitelial com crescente é rara na amiloidose AL. Clinicamente os pacientes se apresentam com proteinúria assintomática ou, freqüentemente, síndrome nefrótica. Aproximadamente 90% dos casos têm cadeia leve detectável na urina ou sangue e insuficiência renal é um achado comum. Neste paciente, a pesquisa de cadeias leves e a coloração por vermelho-Congo foi negativa, tornando improvável o diagnóstico de amiloidose.

A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) caracteriza-se por hipercelularidade glomerular, espessamento da alça capilar por conta de depósitos subendotelias ou intramembranosos, com interposição de matriz e células mesangiais entre alças capilares, formando um aparência de duplo contorno da membrana basal glomerular. Além da forma idiopática, a GNMP pode estar associada a diversas condições como infecções (hepatite C, esquistossomose, endocardite), doenças do tecido conjuntivo (lúpus) e neoplasias, incluindo discrasias plasmócitárias, linfomas e leucemias. Mais da metade dos pacientes se apresenta com síndrome nefrótica, hipertensão arterial e algum grau de insuficiência renal no momento do diagnóstico. Hematúria é comum e uma característica freqüente é a hipocomplementemia persistente (60 a 70% dos casos), especialmente nas formas primárias. Não há parâmetros clínicos capazes de predizer o diagnóstico de GNMP, sendo a biópsia renal o principal procedimento diagnóstico. A avaliação deve ser feita por, no mínimo, microscopia óptica e de imunofluorescência e, preferencialmente, ser acrescida de microscopia eletrônica. A microscopia eletrônica é especialmente útil nos casos de correlação anátomo-clínica duvidosa.

No caso em questão, chamou a atenção um diagnóstico, por microscopia óptica e de imunofluorescência, compatível com glomerulonefrite membranosa. Na presença de hipocomplementemia e 02 crescentes celulares (eventos raros nesse padrão histológico), a suspeita passou a ser de uma GN membranosa secundária. Optou-se por ampliar a investigação com microscopia eletrônica, sendo observada então a presença de fibrilas >15 nm de diâmetro, em material que não se corou pelo vermelho-Congo (não amilóide), com imunofluorescência negativa para cadeias leves.

A glomerulonefritie fibrilar (GNF) foi descrita em 1977, a partir da observação de um quadro histopatológico onde predominavam os depósitos densos em glomérulos, semelhantes a amilóide, mas que não se coravam pelo vermelho-Congo. Em centros nos quais se realiza microscopia eletrônica de rotina, a GNF alcança de 1 a 3% dos diagnósticos, sendo mais comum do que a GNMP tipo II. As fibrilas têm diâmetro maior do que os depósitos amilóides e se organizam de forma anárquica. Os depósitos contêm imunoglobulinas e complemento. Além desta descrição inicial, posteriormente foram relatados casos nos quais as fibrilas não amilódes tinham diâmetro ainda maior do que na GN fibrilar e se organizavam em paralelo. Esse quadro foi denominado glomerulopatia imunotactóide. Não se sabe ao certo se as glomerulopatias fibrilar e imunotactóide são entidades clínico-histológicas distintas ou se são espectros de uma mesma condição, genericamente chamada de glomerulonefrite fibrilar. Clinicamente ambas se exteriorizam com proteinúria, associada à hematúria, hipertensão e perda de função renal. Têm caráter progressivo, evoluindo em mais da metade dos casos para insuficiência renal crônica.

Do ponto de vista histopatológio, as alterações são inespecíficas. A expansão de matriz mesangial é a lesão mais encontrada. Entretanto, padrões similares à GN membranosa e à GNMP podem ser observados. Em aproximadamente 20% dos pacientes ocorrem crescentes. Na imunoflourescência predominam em glomérulos os depósitos de IgG, C3 e cadeias leves.

Há alguns estudos com pequeno número de casos sugerindo a associação de glomerulopatias fibrilares com doenças linfoproliferativas. Deposição de fibrilas foi observada em outros órgãos, concomitantemente ao depósito renal, como fígado, pulmão, medula óssea e vasos. A presença de hipocomplementemia, embora não seja uma característica da glomerulonefrite fibrilar, foi confirmada neste paciente por vários exames, em 2 laboratórios diferentes. Especula-se que a glomerulonefrite fibrilar seria resultado de uma resposta imune prolongada, ao que parece decorrente de produção predominante de IgG4, levando à formação de imunocomplexos nefritogênicos com composição fibrilar, que causariam inflamação renal.

Evolução: o paciente foi acompanhado em outro Serviço e, após alguns meses, foi estabelecido o diagnóstico de linfoma.

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Rim do Mieloma23,46
Amiloidose Renal13,58
Macroglobulinemia de Waldenström18,52
Glomerulonefrite Fibrilar14,81
Glomerulonefrite Membranoproliferativa29,63

Total:   81 

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