Caso 74: Hipertensão e proteinúria em paciente feminina com diagnóstico de esclerodermia (Prévia)

Paciente do sexo feminino, 47 anos, negra, do lar, natural e procedente de São Bernardo do Campo/SP.

QUEIXA E DURAÇÃO:
“Urina espumosa” há 1 mês.

HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL:
Paciente proveniente de outro serviço com diagnóstico de esclerodermia sistêmica há quatro anos, após notar dificuldade de movimentação de membros superiores e “enrijecimento” da pele. Foi admitida para investigação no Serviço de Nefrologia da Faculdade de Medicina do ABC, por apresentar urina espumosa e necrose do primeiro quirodáctilo direito. Estava em uso de Captopril 150mg/dia, Nifedipina 60mg/dia, Colchicina 0,5mg/dia, Puran T4 50mcg/dia, Prednisona 20mg/dia. Suas queixas principais nos últimos meses eram: diminuição da mobilidade em membros superiores, palidez e cianose nos dedos das mãos ao contato com água fria e parestesias nas mãos.

ANTECEDENTES:
Nega antecedentes familiares com nefropatias. Mãe hipertensa e irmã com diabetes.

EXAME FÍSICO:

  • Regular estado geral, emagrecida, corada, hidratada, eupnéica, orientada; pele difusamente espessada, principalmente nos membros superiores, tronco e face, onde se notam apagamento dos sulcos (fig. 1) ;

  • PA: 190/110mmHg, FC: 80 bpm, afebril. Peso: 41Kg, Altura: 1,65m IMC: 15kg/m2.

  • Cabeça e Pescoço: edema palpebral +, tireóide não palpável, ausência de lifonodomegalia e macroglossia

  • Aparelho respiratório: murmúrio vesicular presente bilateralmente sem ruídos adventícios.

  • Aparelho cardiovascular: bulhas rítmicas a 2 tempos sem sopros.

  • Abdômen: sem visceromegalias

  • Extremidades: lesão necrótica em primeiro quirodáctilo direito, pele difusamente espessada, articulações das mãos e punhos com limitação aos movimentos, sem sinais inflamatórios

  • Exame de Fundo de Olho: estreitamento arteriolar difuso, aumento do reflexo dorsal, sem exsudatos ou hemorragias, papila bem definida.

    EXAMES COMPLEMENTARES:

  • Hb 11,6 g/dL (VCM:70,8/HCM:22,2), Leucócitos: 13.200 (diferencial normal), Plaq: 142.000. VHS: 70 (0-30), INR: 1,07, TTPA: 30,9, Glicemia em jejum: 85mg/dl, Albumina: 2,4mg/dl, Na:136, K: 4,3, Mg: 2,0, Cálcio: 7,9, Reticulócitos: 1,6%, BTF: 0,73, BD:0,35, BI: 0,38, DHL: 1025. Ferro sérico: 24, Ferritina: 466, Transferrina: 175.

  • Urinálise: ph: 8,0, densidade 1015, prot +++, eritrócitos: 18.000/ml (até 4.000), leucócitos: 5.000 (até 4.000), dismorfismo eritrocitário moderado; Proteinúria de 24 horas: 4,6g; Urocultura: negativa

  • Uréia: 58 mg/dl Creatinina:1,0 mg/dl, FAN: 1/1280, anti-DNA: negativo, anti-Sm: negativo., anti Scl-70: negativo, C3: 95 mg/dL (88 a 201), C4: 22 mg/dL (13 a 45), p-ANCA: não reagente, c-ANCA: não reagente, sorologias para HIV, hepatite B e C: negativas, dosagem de Imunoglobulinas séricas: normal, TSH: 2,58 UI/dL, T4 livre: 1,01mcg/dL (0,7 a 1,48).

  • USG de rins e vias urinárias: Rim direito: 87x55cm, córtex 10mm. Rim esquerdo: 88x54cm, córtex 15mm.

  • Endoscopia digestiva: Esofagite de refluxo

  • Ecocardiograma: Dilatação da porção ascendente de aorta torácica (34mm), ventrículo esquerdo com hipertrofia miocárdica simétrica importante, desempenho sistólico satisfatório, sem alterações segmentares. Pressão de artéria pulmonar 38mmHg, discreto derrane pericárdico. FE: 0,64. Exame sugestivo de doença de depósito miocárdico.

  • Doppler de artérias renais: normal

figura74i

Microscopia Óptica
O exame histológico evidenciou parênquima renal com sete glomérulos, um parcialmente esclerosado e os demais com a estrutura mantida (fig 1). Os túbulos exibem alterações do tipo degenerativo, com pequenos focos de atrofia, circundados por fibrose intersticial discreta. Vasos arteriais sem anormalidades histológicas significativas.

Exame de Imunofluorescência
Presença de depósitos granulares, de distribuição difusa, localizados proferencialmente em mesângio (fig 2), contendo IgA (++), IgM (+), e C3d (+).

Conclusão: Nefropatia por IgA.

figura74iiFigura 1 (P.A.S.)

figura74iiiFigura 2 (IgA)

DISCUSSÃO:
O caso clínico relatado neste mês refere-se a uma paciente com diagnóstico de esclerodermia sistêmica, forma cutânea, e que apresentou quadro de proteinúria nefrótica, hematúria dismórfica, normocomplementemia, aumento discreto de creatinina sérica e investigação laboratorial para glomerulonefrites secundárias negativa. Quando nos deparamos com tal caso, algumas questões foram levantadas, tais como a tentativa de correlacionar a esclerodermia com o quadro nefrótico, o achado ecocardiográfico de depósito miocárdico e os altos títulos do FAN com anti-DNA e anti-Sm negativos. Abaixo tentaremos abordar cada hipótese diagnóstica.
Esclerodermia / Nefrosclerose Hipertensiva: A esclerodermia é uma doença crônica, cuja etiologia é desconhecida mas a disfunção fibroblástica e a auto-imunidade parecem ter papel central em sua gênese. Duas formas de esclerodermia sistêmica são reconhecidas, a limitada (presente em 80% dos casos e clinicamente representada pela síndrome CREST) e a difusa. Laboratorialmente a presença do auto anticorpo anti-Scl70 apresenta sensibilidade de 34 a 40% e especificidade ao redor de 99%. No caso apresentado, a paciente apresentava critérios clínicos bem definidos de esclerodermia porém a pesquisa do anti-Scl70 estava negativa. Outro dado interessante no caso são os valores alto do FAN, o que pode ocorrer na esclerodermia assim como outras doenças auto-imunes.
A positividade do FAN deve sempre gerar um questionamento a respeito do tipo de auto anticorpo responsável por esse achado e o padrão da imunofluorescência. O observado neste caso era o padrão pontilhado, como já explicitado, com anti-DNA, anti-Sm e anti-Scl70 negativos, podendo eventualmente ocorrer outros auto anticorpos não pesquisados, como o anti-Ro, anti-La ou anti-RNP.
Histologicamente a esclerodermia é marcada pela proliferação do tecido conectivo e lesões vasculares caracterizadas pelo espessamento da camada íntima e deposição de colágeno na adventícia bem como estreitamento arteriolar. Estes achados não foram detectados na biópsia da paciente. Do ponto de vista nefrológico, cerca de 60 a 80% dos pacientes com esclerodermia apresentam envolvimento renal, sendo que 10% podem desenvolver crise renal esclerodérmica durante o curso da doença. A forma crônica de sua apresentação tem um curso indolente marcado por discretas alterações do sedimento urinário e proteinúria subnefrótica durante vários anos, acompanhada na grande maioria dos casos de hipertensão arterial sistêmica com potencial evolução para insuficiência renal crônica.
O evento agudo denominado crise renal esclerodérmica está associado ao desenvolvimento súbito de hipertensão arterial decorrente da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, frequentemente associado a retinopatia hipertensiva grau III ou IV de Keith-Wagener, sedimento urinário ativo e evidências de anemia hemolítica microangiopática. Histologicamente há envolvimento das artérias interlobulares e arteríolas renais com evidência de microtrombos e áreas de necrose fibrinóide semelhante aos achados de outras formas de microangiopatias trombóticas, incluindo nefroesclerose hipertensiva maligna, PTT/SHU e síndrome do anticorpo antifosfolípide.
O caso em questão não apresentava evidências de anemia hemolítica microangiopática, alterações no exame de fundo de olho e/ou disfunção renal aguda tornando o diagnóstico de crise esclerodérmica improvável. Por outro lado, o envolvimento renal crônico pela doença de base pode existir, tendo em vista o grau de hipertensão arterial sistêmica.

Amiloidose: é uma doença caracterizada pelo depósito de fibrilas protéicas na matriz extracelular de diversos órgãos. Quanto a fisiopatogenia pode ser subdividida em amiloidose primária, secundária ou hereditária. A amiloidose primária é uma gamopatia monoclonal, onde as fibrilas protéicas depositadas nos tecidos são cadeias leves de imunoglobulinas. Na forma secundária, ocorre produção de proteínas de fase aguda inflamatória principalmente em estados inflamatórios crônicos tais como artrite reumatóide, osteomielite crônica, doença de Crohn, tuberculose, bronquiectasias, fibrose cística e doenças neoplásicas (particularmente o carcinoma de células renais e o linfoma de Hodgkin). A amiloidose hereditária geralmente é uma situação autossômica dominante onde existe a síntese de uma série de proteínas fibrilares com potencial de depósito tecidual.
As manifestações renais são mais frequentemente encontradas nas formas primárias e secundárias, sendo raras na forma hereditária. Histologicamente a amiloidose renal manifesta-se por depósito difuso de material hialino e amorfo nos glomérulos, inicialmente no mesângio e posteriormente nas alças capilares, esse material apresenta grande capacidade de coloração pelo vermelho Congo ou à Tioflavina quando exposto a luz polarizada.
Clinicamente as manifestações da amiloidose renal dependem do local de depósito da substância amorfa. A grande maioria dos casos se apresenta com depósito glomerular e, consequentemente, a proteinúria é o principal marco clínico. O sedimento urinário normalmente é benigno denotando a ausência de inflamação local. A doença renal crônica pode se desenvolver em cerca de 20% dos casos, provavelmente fruto do potencial lesivo da proteinúria.
No caso em questão a paciente apresentava-se com uma doença de base não inflamatória (esclerodermia) e, portanto, sem potencial de produção de proteínas de fase aguda. Outro dado desfavorável ao diagnóstico é a presença de hematúria dismórfica denotando um grau de inflamação glomerular, não característica da amiloidose.
Um fator de confusão no diagnóstico foi o achado ecocardiográfico sugestivo de doença de depósito. A literatura médica levantada relata ocorrência de pericardite, fibrose miocárdica, miocardite e distúrbios de condução como os principais achados cardiológicos na esclerodermia, sendo que, até o atual momento, não encontramos explicação para tal ocorrência.

Glomerulonefrite Membranosa: A Glomerulonefrite Membranosa (GNM) está entre as principais causas de síndrome nefrótica em adultos não diabéticos. Pode ser classificada em GNM idiopática, responsável por cerca de 75% dos casos ou secundária a neoplasias, antiginemia para hepatite B e C, drogas e condições auto imunes como o lúpus eritematoso sistêmico. Histologicamente, encontramos espessamento da membrana basal glomerular com ausência, na maioria dos casos, de hipercelularidade. Caracteristicamente as espículas subepiteliais são o marco histológico da GNM, com achado na imunofluorescência de depósito de IgG e C3, que estiveram ausentes em nossa paciente. Clinicamente, a presença de proteinúria ocorre em diversos valores e a hematúria dismórfica pode estar presente em até 50% dos casos, tornando a hipótese de GNM primária neste caso bastante válida. Vale ressaltar que não encontramos na literatura correlação entre esclerodermia sistêmica e GNM secundária, exceto nas síndromes de superposição com o lúpus eritematoso, ou na doença mista do tecido conectivo.

Nefrite Lúpica classe IV: A prevalência de doença renal com evidência clínica em pacientes lúpicos varia de 40 a 75%, sendo que a elevação da concentração plasmática de creatinina é vista em 30% dos casos. A nefrite lúpica proliferativa difusa (classe IV), caracteriza-se por mais de 50% dos glomérulos apresentando acometimento endocapilar ou extracapilar, anormalidades mesangiais também podem ser observadas. Durante a fase de atividade da doença, lesões proliferativas, necrotizantes ou com formações crescênticas podem estar presentes. O depósito de imunoglobulinas e complemento resultam em espessamento de alças capilares acompanhado de influxo de grande quantidade de células inflamatórias.
Clinicamente, proteinúria e hematúria são observadas em quase todos os casos com alta prevalência de síndrome nefrótica, hipertensão e insuficiência renal aguda. Laboratorialmente a fase de atividade da doença é marcada pela hipocomplementemia e altos títulos de anti-DNA.
No caso em questão a paciente encontrava-se com quadro de proteinúria nefrótica e hematúria dismórfica o que poderia viabilizar o diagnóstico de nefrite lúpica, porém os valores normais de complemento e a negatividade na pesquisa de anti-DNA e anti-Sm tornam o diagnóstico improvável. Um dado clínico capaz de causar confusão é a possibilidade de coexistência de características lúpicas no paciente com esclerodermia, situação denominada doença mista do tecido conectivo.

Nefropatia da IgA: Em algumas revisões de literatura a Nefropatia da IgA (NIGA) é uma das principais causas de glomerulonefrites primárias. O encontro de depósito mesangial de IgA em indivíduos aparentemente normais gira em torno de 3 a 16%. O diagnóstico é apenas firmado pela histologia, com demonstração de depósito no mesângio e nas alças capilares de IgA, frequentemente acompanhado de IgM e C3, como observado nesta paciente.
Clinicamente a NIGA é caracterizada pelo seu polimorfismo, variando desde quadros assintomáticos, surtos de hematúria macroscópica recorrente, glomerulonefrite crescêntica ou até mesmo doença renal terminal.
Neste caso, o grande questionamento cabe as condições clínicas associadas a NIGA. Sabidamente a cirrose hepática, doença celíaca (enteropatia pelo glúten), infecção pelo vírus HIV são condições com associações já descritas. Devido sua alta prevalência, a NIGA pode estar coexistindo com outras glomerulonefrites ou situações clínicas, o que acreditamos ser o caso desta paciente.

Consulte também: Rim nas Doenças do Tecido Conectivo

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Nefropatia da IgA27,38
Nefrite lúpica – Classe IV6,75
Nefroesclerose maligna13,10
Glomerulonefrite membranosa11,90
Amiloidose secundária40,87

Total:   252

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