Caso 76: Paciente com diagnóstico de Doença de Still do adulto evolui com proteinúria nefrótica (Prévia)

Paciente do sexo feminino, 35 anos, branca, do lar, casada, natural/procedente de SP.

HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL:
Paciente relata que há aproximadamente 3 anos (2005) iniciou quadro insidioso de febre diária, intermitente, sem preferência por horários, chegando a 39º C, término em lise, com queda do estado geral, acompanhado de exantema difuso, auto-limitado (horas), associado a poliartrite (punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos, metatarso-falangeanas). Relata também perda ponderal de até 20kg em 4 meses, até iniciar tratamento com prednisona na dose de 80mg/d, sempre por via oral, quando teve alívio dos sintomas. Recebeu então o diagnóstico de Doença de Still do adulto. A despeito desse tratamento manteve episódios de agudização similares ao inicial, tendo que utilizar diversas outras medicações (lista abaixo). No seguimento clínico, passou a apresentar proteinúria em exames de urina rotineiros há 4 meses, sem queixas urinárias, edema, hematúria ou hipertensão; a função renal normal se manteve normal. Há 2 meses iniciou edema de membros inferiores (MMII) diário, matutino, mas piorando com esforços/ortostase, sem dor ou rubor em articulações de MMII. Relata há 1 mês plenitude pós-prandial e dispnéia aos grandes esforços, sem tosse paroxística noturna, dor torácica, hemoptise ou febre. Procurou assistência médica junto ao Serviço de Reumatologia do HCFMUSP, que solicitou avaliação da Nefrologia.

ANTECEDENTES:
Nunca engravidou, eumenorreica, utiliza DIU e métodos de barreira para anticoncepção. Doença de Still do adulto diagnosticada em 2005. Nega DM, ICC, HAS, hepatopatias, polineuropatias, nefropatias. Nega alergias medicamentosas. Relata pai e mãe com HAS, irmãos saudáveis. Nega tabagismo, etilismo, uso de drogas ilícitas.

EXAME FÍSICO:

  • Bom estado geral, eupneica, hipocorada (+/4+), anictérica, sem adenomegalias, eutrófica; micose ungueal nas mãos, orofaringe com discreta hiperemia; PA: 120/70, FC: 84, Tempt: 37° C; tireode não palpável

  • Aparelho cardiovascular: ictus não visível, palpável para 2 polpas digitais, bulhas rítmicas, normofonéticas, sem sopros

  • Aparelho respiratório: murmúrio vesicular +, simétrico, discretamente diminuídos em bases, sem ruídos adventícios

  • Abdomen: plano, flácido, indolor, sem visceromegalias, sem sinais de ascite, RHA+

  • Extremidades: edema de MMII ++, cacifo +, sem calor/rubor/dor, simétrico

  • Osteoarticular: sem edema ou deformidades em articulações

    EXAMES COMPLEMENTARES:

  • Junho/05 (Diagnóstico): Hb:8,8, Leuco: 21000,Cr:0,5, Albumina:3,5, Colesterol: 184, TG:99, VHS: 95, Ferritina: 1284mcg/L, Ex.de urina: pH: 5,0, Densid: 1020, Proteínas: 0,25g/L, Leuco: 2p/campo, E: zero

  • Junho/06 (Introdução de Metotrexate e Cloroquina): Hb: 11,5, Leuco: 14000, Cr: 0,6, Alb: 3,4, CT: 180, TG: 90, VHS: 88, Ferritina: 158, U1: pH: 7,d: 1025, Pt: <0,05, L: 1, E: 0

  • Março/07 (Introdução de anti-inflamatórios): Hb: 13, Leuco: 10300, Cr: 0,74, Alb:3,1, CT:199, TG: 90, VHS:88, Ferritina: 222, Proteína Sérica Amilóide: 125, U1: pH: 6, d: <1005, Pt: 0,3, L: 1, E: 2

  • Setembro/07 (Introdução de Leflunomide e Terbinafina): Hb: 11,7, Leuco 12000, Cr: 0,35, Alb:1,5 CT: 363, TG: 213, VHS: 96, PCR: 25, Ferritina: 313, Proteína Sérica Amilóide: 885, U1: pH: 7,5, d: 1025, Pt: >1g, L: 3, E: 8

  • Dezembro/07 (biópsia renal): Hb: 9,4, Leuco: 14300, Cr: 0,54, Alb: 1,3, CT: 400, TG: 230, VHS: 105, PCR: 30, Ferritina: 578, Proteína Sérica Amilóide: 273, U1: pH: 7,d: 1025, Pt: >1, L: 2, E: 30 PtU (24h): 4,5g/24h (vol: 2000mL), Eletroforese de Pt Séricas: Alb: 1,5, Alfa1: 0,3, Alfa 2: 1,6, Beta: 1,2, Gama: 1,2, HBsAg/Anti-HBsAg/Anti-HBcAg: negativos, Anti-HIV1&2: negativos, Anti-HCV: negativo, VDRL: negativo, FTAbs: negativo, FAN: 1/80, Anti-DNA: neg, Anti-Sm: neg, Anti ENA: neg, Anti Jo 1: neg, Anti P: neg, Anticoagulante lúpico: neg, Anticardiolipina IgM: 8U MPL (<10), Anticardiolipina IgG: neg, Fator reumatóide: negativo

    LISTA DE MEDICAMENTOS:

    – Prednisona 80mg: desde set/2005
    – Metotrexate: desde julho/2006
    – Cloroquina: desde julho/2006
    – Azatioprina: de fevereiro a abril/2007
    – AINEs (naproxeno/meloxicam): desde abril/2007
    – Terbinafina (antifúngico): desde setembro/2007
    – Leflunomide: desde setembro/2007

Microscopia Óptica
O exame histológico mostra parênquima renal com oito glomérulos, todos com a estrutura conservada (P.A.S.). Os tufos têm celularidade normal, capilares com luz patente, espaços de Bowman livres e cápsulas preservadas. A membrana basal glomerular não exibe alterações morfológicas.
O interstício não apresenta alterações histológicas significativas. Os túbulos têm o epitélio e a membrana basal íntegros.
As arteríolas representadas estão normais.

Parênquima renal dentro da normalidade histológica.

Imunofluorescência
Fragmento renal representado pela cortical e medular com três glomérulos, com imunofluorescência negativa para todos os anti-soros testados.

Microscopia eletrônica:
Glomérulos com fusão difusa dos pedicelos podocitários (figura 2, setas), membrana basal normal, sem alterações de endotélio ou mesângio. Ausência de depósitos eletron-densos ou fibrilares.

Conclusão: Doença de Lesões Mínimas

figura76iFigura 1 (P.A.S.)

figura76iiFigura 2 (Microscopia eletrônica)

DISCUSSÃO:
O caso atual se refere a paciente com diagnóstico prévio de Doença de Still do adulto, iniciada há 3 anos. Sua evolução foi caracterizada pelo difícil controle do quadro articular inflamatório e, recentemente, surgiram alterações renais compatíveis com a apresentação de síndrome nefrótica, sem hipertensão ou queda da filtração glomerular.
Diante de uma paciente adulta com doença do tecido conectivo, evolução de 3 anos, uso de diversas medicações e acometimento renal, tivemos que fazer um extenso diagnóstico diferencial. Como o perfil clínico era de proteinúria nefrótica com normotensão, sem grandes alterações ao exame físico, partimos para a avaliação laboratorial. Nos exames complementares, destacavam-se creatinina e complemento normais, sorologias negativas, sedimento urinário inocente. Os seguintes diagnósticos diferenciais foram pensados, para o achado histopatológico:

Glomerulonefrite proliferativa mesangial: Caracteriza-se, de modo geral, pela normotensão, proteinúria não-nefrótica, hematúria microscópica, sendo possível o encontro de creatinina elevada. Apesar de ser esta uma das alterações renais descritas na Doença de Still, não havia sedimento urinário ativo, nem perda de função renal. Entretanto, esse é um dos diagnósticos que são encontrados na biópsia renal de pacientes com esta artropatia, conforme descrições de casos da literatura.

Síndrome de superposição com Lúpus Eritematoso Sistêmico e Glomerulonefrite Membranosa: A Síndrome de Superposição ocorre em até 1/3 das colagenoses e diferencia-se de outra condição conhecida como Doença Mista do Tecido Conectivo, a qual apresenta Anti-RNP + em altos títulos e elementos clínicos de LES, AR e Esclerodermia. O acometimento renal por Nefrite Lúpica Classe V/OMS caracteriza-se pela síndrome nefrótica. Tendo em vista o diagnóstico prévio de colagenose, aventamos nesta paciente esta possibilidade diagnóstica (superposição com LES), porém os achados clínicos e laboratoriais não confirmaram tal suspeita e a biópsia renal glomerular a lesão membranosa do LES.

Glomerulonefrite Fibrilar e Imunotactóide: Existem relatos isolados de GN Fibrilar e Imunotactóide secundárias a colagenoses. O quadro clínico é muito variável, podendo ocorrer proteinúria assintomática, síndrome nefrótica ou formas rapidamente progressivas. As lesões observadas na microscopia ótica são diversas e inespecíficas, necessitando de microscpia eletrônica para seu diagnóstico. Como a apresentação clínica e laboratorial era compatível e a única forma de excluirmos esse diagnóstico era a bópsia renal, não pudemos descartar essa hipótese.

Amiloidose renal: A Doença de Still pode acometer diversos sistemas, mas o envolvimento renal é raro e a lesão predominante nos relatos de casos é a amiloidose renal, geralmente acompanhada de síndrome nefrótica. Trata-se de uma complicação tardia da Doença de Still, mas existem referências isoladas de proteinúria, mesmo na apresentação inicial desta doença. A amiloidose renal secundária habitualmente se apresenta após 10 a 15 anos do início da artropatia. Tendo em vista o tempo de evolução da doença e a o quadro de síndrome nefrótica pura, sem nenhum marcador de outra doença sistêmica ou de ativação atual da cascata inflamatória, foi esta a nossa principal hipótese diagnóstica, no momento da avaliação clínica.

Doença de Lesões Mínimas: Não localizamos em bancos de dados internacionais relatos de doença de lesões mínimas (DLM) associada a Doença de Still, mas esta lesão glomerular está classicamente relacionada ao uso de diversas drogas modificadoras de doença, especialmente os anti-inflamatórios não esteroidais (AINE´s). Nossa paciente estava tomando esta classe de drogas quando iniciou o quadro de proteinúria. Com o resultado da biópsia renal, os AINE’s foram suspensos e o estado nefrótico remitiu, estando atualmente com proteinúria menor que 2,0 g/24 horas.
A patogênese da doença de lesões mínimas secundária ao uso de AINE’s é desconhecida. A forma idiopática da DLM tem sido relacionada a alterações na função de linfócitos T. Estas células, habitualmente sensíveis a corticosteroides, agentes alquilantes e ciclosporina, quando ativadas em determinadas situações, liberam citocina que provoca injúria em células epiteliais glomerulares, levando a disfunção podocitária e conseqüente proteinúria. Hibridomas de células T obtido a partir de pacientes com DLM, produzem substância que causa proteinúria e fusão de podócitos quando injetada em ratos. Infelizmente, não existem modelos experimentais de DLM secundária aos AINE’s, porém estas drogas também atuam na imunomodulação. Alem da conhecida inibição da atividade da ciclo-oxigenase, os AINE’s bloqueiam de modo não seletivo os fatores de transcrição NF-KB e NF-AT de linfócitos T e fazem alterar a produção de citocinas por estas células, com possível liberação de fatores lesivos aos podócitos. De modo independente das células T, estas drogas também poderiam provocar injúria podocitária direta, mas não existem dados concretos que confirmem este mecanismo.

Consulte também: Síndrome Nefrótica Associada a Anti-inflamatórios

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Glomerulonefrite proliferativa mesangial10,24
Nefrite lúpica – Classe V7,09
Amiloidose renal48,82
Glomerulonefrite imunotactóide14,96
Doença de lesões mínimas18,90

Total:   127

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