Caso 85: Proteinúria no pós-transplante renal (Prévia)

Paciente do sexo masculino, 16 anos, branco, solteiro, natural e procedente de São Paulo (SP), estudante.

HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL
Diagnóstico de DRC aos 6 anos de idade, de etiologia indefinida (não havia indícios de causas urológicas ou patologias glomerulares primárias que justificassem a perda de função renal). Permaneceu 2 anos em tratamento conservador e foi submetido a transplante renal preemptivo aos oito anos de idade, com doador vivo relacionado (DVR) – pai. Apresentou boa evolução da função do enxerto, sem intercorrências nos primeiros meses pós-Tx. No sexto mês pós-Tx apresentou linfonodomegalia cervical e teve o diagnóstico, por Bx e imuno-histoquímica, de doença linfoproliferativa (PTLD) associada ao vírus Epstein-Barr (EBV). Na ocasião, a imunossupressão foi modificada com a suspensão do tacrolimo (TAC) e do micofenolato mofetil (MMF), sendo mantido apenas com prednisona em baixas doses. Iniciado o tratamento com aciclovir. Houve completa remissão da doença linfoproliferativa, sem a necessidade de QT, sendo suspenso o antiviral 15 meses após o diagnóstico inicial, com a negativação da sorologia para EBV (IgM). Acrescentada rapamicina ao esquema imunossupressor e passada a prednisona para dias alternados. Permaneceu estável por vários anos. Nos últimos meses vem apresentando proteinúria progressivamente maior, até a faixa nefrótica. O RFG permaneceu normal durante toda a evolução. Indicada a Bx do enxerto renal e repetida a prova-cruzada por citotoxicidade (CDC) e citometria de fluxo (FACS). Suspensa a rapamicina.

ANTECEDENTES / DADOS DO TRANSPLANTE
DVR, haploidêntico (pai), 41 anos. Prova cruzada por CDC: negativa para linfócitos T e B. Reatividade contra painel (PRA): 0% contra classes I e II. Imunossupressão inicial: TAC, MMF e prednisona. Indução com basiliximab. Sorologias: hepatites B, C e HIV: negativas; toxoplasmose: IgG – / IgM -; CMV: IgG + / IgM -; EBV: IgG + / IgM -. HAS, em uso de enalapril 10mg/dia.

EXAME FÍSICO

  • Bom estado geral, consciente e orientado, eupnéico, acianótico, corado, anictérico e afebril. Sem adenomegalias. PA: 100x60mmHg. FC: 82bpm. Peso: 45,8kg.

  • Aparelho cardiovascular: ritmo cardíaco regular em 2 tempos, bulhas normofonéticas, sem sopros.

  • Aparelho respiratório: murmúrio vesicular presente em AHT, sem ruídos adventícios.

  • Abdômen: plano, depressível, sem visceromegalias, ruídos hidroaéreos presentes. Enxerto renal palpável na FID.

  • Extremidades: Sem edema, nem sinais de TVP.

    EXAMES COMPLEMENTARES (em 04/2008)

  • Hemograma: Hb: 13,4g/dL; Ht: 39%; VCM: 82; CHCM: 33; Leucócitos: 9010 (diferencial normal); Plaquetas: 246 mil ; Uréia: 44mg/dL; SCr: 0,8mg/dL (ClCr: 120 mL/min); Na: 139mEq/L; K: 4,4mEq/L; pH venoso: 7,34; HCO3: 24,3; Albumina: 2,8g/dL; Globulinas: 3,4g/dL; ALT: 32U/L; AST: 30U/L; CT: 250mg/dL; LDL: 169mg/dL; HDL: 47mg/dL; TG: 170mg/dL; DHL: 410U/L; Glicemia: 97mg/dL.

  • Exame de urina: densidade: 1020; pH: 6,5; Prot > 1,0g/L; L: 2 p/c; E: 4 p/c. PTU 24h: 4,6g.

     

     08/2000
    10 dias pós-Tx
    09/2002
    Introdução da rapamicina
    05/2006
    4 anos pós-Tx
    06/2007
    5 anos pós-Tx
    12/2007
    SCr0,5mg/dL0,5mg/dL0,69mg/dL0,69mg/dL0,66mg/dL
    PTU 24h0,10g0,15g0,49g0,44g2,6g/dL
    Albumina4,8g/dL4,2g/dL4,5g/dL4,1g/dL3,8g/dL
    CT199mg/dL197mg/dL237mg/dL236mg/dL214mg/dL
    TG154mg/dL109mg/dL234mg/dL168mg/dL161mg/dL

    Relatório Anatomopatológico:
    Dra. Daisa S. Ribeiro David
    Divisão de Anatomia Patológica do HCFMUSP e Unidade de Transplante Renal

    Microscopia Óptica:
    O exame histológico mostra cortical renal com 21 glomérulos. Infiltrado intersticial discreto e focal. Cápsula e espaço de Bowman preservados. Membrana basal com desdobramentos focais (Fig. 1). Capilar glomerular preservado. Túbulos com atrofia focal em menos de 10% da cortical (Fig 2). Ausência de tubulite. Fibrose intersticial discreta (Fig 3). Capilares peritubulares sem alterações. Artérias interlobulares em número de 2 com fibrose de íntima.

    Imunofluorescência:
    Antígenos: IgA, IgG, IgM, C1q, C3, Fibrinogênio. NEGATIVOS na sua totalidade

    Pesquisa C4d por Imunofluorescência:
    Positivo. C4d positivo em cerca de 50%.

    Conclusão:: Glomerulopatia do transplante grau I focal cg1.
    Achados compatíveis com rejeição crônica ativa – conforme a última classificação de Banff 2007 – suspeita de ser mediada por anticorpos (A deposição de C4d não é difusa).

    Diagnóstico final: Rejeição mediada por anticorpos

figura85iFigura 1 – Desdobramentos da Membrana Basal

figura85iiFigura 2 – Atrofia tubular focal

figura85iii

Figura 3 – Fibrose intersticial discreta (Tricrômico de Masson)

DISCUSSÃO:
A biópsia demonstrou glomerulopatia do transplante – grau 1 focal e depósito não difuso de C4d (cerca de 50%). De acordo com a última classificação de Banff (2007) estas alterações são rotuladas como lesões suspeitas de rejeição mediada por anticorpos. O resultado da nova prova-cruzada por microlinfocitotoxicidade (CDC) e citometria de fluxo (FACS) foi positivo para linfócitos T e B. A histologia, a evidência da participação humoral (C4d + em PTC) e os achados sorológicos compatíveis com a presença de anticorpos anti-HLA do doador permitiram confirmar o diagnóstico de rejeição crônica mediada por anticorpos.

As outras hipóteses para o caso em questão eram as seguintes:

Glomerulonefrite membranosa “de novo”: Na maioria dos casos, a glomerulopatia membranosa (GNM) no transplante renal é uma doença “de novo”, ocorrendo em pacientes que tiveram outra patologia renal primária. A recidiva é infreqüente. A incidência acumulada é de aproximadamente 1,5 a 2%. Acredita-se que a GNM “de novo” possa estar relacionada a rejeição crônica, visto que a biópsia mostra alterações compatíveis com rejeição, em adição aos achados clássicos da GNM (espessamento da membrana basal e depósitos imunes no espaço subepitelial). O mecanismo permanece desconhecido. O início da proteinúria ocorre por volta de 18 a 21 meses pós-Tx.

Rejeição crônica mediada por células: O diagnóstico é confirmado pela biópsia renal, esperando-se encontrar um infiltrado inflamatório com tubulite (este é o principal alvo da agressão celular), acometimento intersticial e vascular. No paciente em questão, existe apenas um infiltrado celular discreto e focal, sem lesão tubular ou qualquer outra alteração compatível com rejeição mediada por células.

Glomerulopatia da rapamicina: A rapamicina está associada a proteinúria e glomerulopatias (em particular a GESF). Mecanismos possíveis para a proteinúria envolvem reabsorção tubular protéica diminuída, perda da regulação dos podócitos e aumento da expressão dos fatores de crescimento do endotélio vascular (VEGF) que alteram a permeabilidade da parede celular, levando a GESF. Estudos retrospectivos em receptores renais que estavam em uso de rapamicina mostraram aumento da proteinúria já no 3º mês do uso da droga. A proteinúria pode ser reversível após suspensão da droga. Morelon et al mostrou 64% de proteinuria em pacientes convertidos para a rapamicina. Além disso, GESF colapsante pode ser associada ao uso do sirolimus.

Nefropatia do poliomavírus: As principais manifestações em transplante renal são nefrite intersticial e estenose ureteral. A nefrite intersticial por poliomavírus se manifesta com quadro semelhante a rejeição aguda. O início da doença ocorre por volta do 10º ao 13º mês. O paciente apresenta disfunção renal, podendo evoluir com perda progressiva da funcão do enxerto, e o sedimento urinário mostra alterações compatíveis com nefrite intersticial. A citologia urinária deve ser feita para a pesquisa de decoy cells. A biópsia com imunohistoquímica apresenta achados compatíveis com nefropatia por poliomavírus.

Consulte também: Rejeição Mediada por Anticorpos

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Glomerulonefrite membranosa “de novo”26,09
Rejeição crônica mediada por anticorpo13,59
Rejeição crônica mediada por células4,35
Glomerulopatia da rapamicina46,20
Nefropatia do poliomavirus9,78

Total:   184

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