Caso 89: Hiperfosfatemia refratária, prurido e mialgias em paciente com doença renal crônica em hemodiálise (Prévia)

Paciente do sexo masculino, 56 anos, natural e residente em São Paulo.

HISTÓRIA DA MOLÉSTIA ATUAL
Paciente portador de doença renal crônica secundária a GESF diagnosticada através de biópsia renal em 1999, em hemodiálise desde 2004. Encaminhado ao ambulatório de Osteodistrofia Renal do Serviço de Nefrologia do HCFMUSP, devido à hiperfosfatemia refratária, prurido e mialgia generalizada. Negava artralgias ou fraturas prévias. No momento da consulta, informou tomar hidróxido de alumínio (3 colheres de sobremesa/dia) há 1 ano e sevelamer (8 comprimidos/dia) há 6 meses, além de anti-hipertensivos, insulina e eritropoietina.

ANTECEDENTES
Diabetes mellitus e hipertensão há 21 anos, doença coronariana com revascularização miocárdica em 2002. Negava outras comorbidades ou cirurgias prévias.

EXAME FÍSICO

  • Alerta, orientado, corado, sem edemas, sem deformidades ósseas. Sem limitação de movimentos ou deambulação. Musculatura eutrófica. Fístula arteriovenosa em antebraço esquerdo.
  • Aparelho respiratório: eupneico, murmúrio vesicular simétrico, sem ruídos adventícios
  • Aparelho cardiovascular: bulhas rítmicas, normofonéticas, sem sopros, PA 140/90 mmHg, FC 80 btm
  • Abdômen: plano, flácido, sem visceromegalias.

    EXAMES COMPLEMENTARES

  • Hb 11,7 g/dL, Ht 38%, leucócitos 8.000, plaquetas 200.000, Ca total 9,7 mg/dL, Ca iônico 5,2 mg/dL, P 6,5 mg/dL, Fosfatase alcalina 37 UI/L, K 5,4 mEq/L, PTH 280 pg/ml, 25-OH-vitamina D 10,8ng/mL; eletroforese de proteínas sem alterações, ausência de pico monoclonal
  • Rx crânio: aspecto em “sal e pimenta”.
  • Rx fêmur, perna, úmero, bacia e mãos: sem alterações.
  • Rx antebraço: fístula arteriovenosa calcificada em antebraço esquerdo.

    EVOLUÇÃO
    Na primeira consulta suspendemos o hidróxido de alumínio; o paciente recebeu orientação nutricional e a dose de sevelamer foi aumentada para 11 comprimidos/dia. Solicitamos também o teste à desferoxamina.
    A Tabela 1 descreve os resultados dos exames laboratoriais do paciente nas consultas subseqüentes. O paciente evoluiu com aumento do PTH e persistência da hiperfosfatemia a despeito de doses elevadas de sevelamer e orientação nutricional. O teste à desferoxamina foi negativo, bem como os exames de imagem para avaliar as paratireóides, que não revelaram aumento de tamanho ou alterações de função das mesmas.

    Evolução dos exames laboratoriais
     2a consulta3a consulta4a consulta
    Ca total (mg/dL)109,710,3
    Ca iônico (mg/dL)4,95,05,4
    Fósforo (mg/dL)8,18,17,9
    FA (UI/L)324046
    PTH (pg/mL)5526621041
  • Teste à desferoxamina: Alumínio pré-desferoxamina: 14 mcg/L Alumínio pós-desferoxamina: 35 mcg/L Variação (Al pós-Al pré): 21 mcg/L
  • Cintilografia de paratireóides com sestamibi: Clareamento lentificado do radiofármaco pelo parênquima tireoidiano, sem imagens sugestivas de alterações em paratireóides. Ultrasom de paratireóides: Ausência de nódulos em topografia de paratireóides, múltiplos nódulos tireoidianos.
  • Biópsia óssea: solicitada para esclarecimento diagnóstico

Biópsia óssea

Microscopia ótica

figura89iFigura 1 – Azul de toluidina

À esquerda, aumento 40 mostrando trabéculas ósseas finas e desconectadas. Apesar do pequeno aumento não se observam áreas de reabsorção e osteóide.
À direita, aumento 100 mostrando trabécula óssea. Matriz osteóide de espessura dentro da normalidade exibindo discreta reabsorção.

figura89iiFigura 2 – Coloração com solucromo de azurina para alumínio. Aumento 100. Depósitos de alumínio em azul.

figura89iiiFigura 3 – Marcação com tetraciclina. Aumento 100. Traves ósseas exibindo marcações simples pela tetraciclina.

O fragmento ósseo era constituído por duas corticais espessas e que estavam se trabeculando, além de osso trabecular. A superfície, o volume e a espessura osteóides estavam praticamente dentro da normalidade. Os osteoblastos apresentavam aspecto de “lining cells”. A superfície de reabsorção estava aumentada e foram observados poucos osteoclastos. A medula óssea praticamente não apresentava áreas de fibrose. A coloração para alumínio foi positiva recobrindo pelo menos 30% das trabéculas e a coloração para ferro foi negativa. As marcações pela tetraciclina eram do tipo simples.

Diagnóstico: Doença óssea adinâmica associada à intoxicação alumínica.

Discussão
Paciente portador de DRC secundária a GESF e também diabético, hipertenso e portador de doença coronariana com revascularização miocárdica prévia. O tempo de hemodiálise era de 5 anos. Foi encaminhado ao ambulatório de Osteodistrofia devido a hiperfosfatemia refratária tratada com hidróxido de alumínio e sevelamer há 1 ano. Exames iniciais revelaram que os níveis de PTH sérico estavam dentro dos limites estabelecidos pelo K/DOQI e que a FA estava dentro dos limites normais. Evoluiu com aumento de PTH, sem modificar o perfil da FA. Os exames de imagem (ultrasonografia e cintilografia de paratireóide com Sestamibi) não demonstraram aumento ou hiperfunção das paratireóides. O quadro clínico do paciente merece algumas considerações. Inicialmente a respeito da doença que levou à perda da função renal, ou seja, GESF. O tratamento com corticóides é tóxico para o tecido ósseo uma vez que diminui a proliferação de osteoblastos, favorece a apoptose dessas células e dos osteócitos além de aumentar a vida média dos osteoclastos. Assim os corticosteróides diminuem a formação e aumentam a reabsorção óssea, o que resulta em diminuição da massa óssea e aumenta os riscos de fraturas. Além da doença glomerular, este paciente apresenta ainda diabetes, que também afeta a atividade dos osteoblastos e contribui para uma perda ainda mais acentuada de massa óssea.
Na primeira consulta o paciente apresentava hiperfosfatemia a despeito do uso de quelantes (hidróxido de alumínio e sevelamer). A hiperfosfatemia é resultado de vários fatores. À medida que a doença renal progride, surgem os distúrbios do metabolismo mineral secundários à perda de função renal, como a retenção de fósforo. Sabe-se que o tratamento dialítico não remove adequadamente o fósforo, favorecendo o balanço positivo do mesmo. Sessões de hemodiálise prolongadas além do aumento do numero de sessões, acesso vascular de boa qualidade e superfície do capilar adequada ao paciente são propostas para aumentar a remoção de fósforo nesses pacientes.
A ingestão excessiva de alimentos ricos em fósforo e o uso incorreto dos quelantes de fósforo também são fatores que contribuem para a hiperfosfatemia. A orientação nutricional com relação à escolha do cardápio e à forma correta de uso dos quelantes, com prescrição de doses máximas quando necessário, ajudam a reduzir a absorção intestinal de fósforo, diminuindo o balanço positivo desse elemento.
Outra fonte importante de fósforo é o tecido ósseo. Nas doenças de alta remodelação a reabsorção óssea exagerada por estímulo do PTH leva à remoção de fósforo do tecido ósseo, elevando sua concentração sérica. Já nas doenças de baixa remodelação, caso do nosso paciente, ocorre o contrário: a remodelação reduzida diminui o tamponamento do fósforo elevando o fósforo sérico. O mesmo ocorre na intoxicação alumínica, pois a presença do alumínio impede a utilização do fósforo pelas frentes de mineralização.
A hiperfosfatemia que resulta da somatória de todos os processos acima estimula a produção de PTH pelas paratireóides diretamente, agindo sobre as células principais, e indiretamente, reduzindo ainda mais os níveis de calcitriol. O tecido ósseo, no entanto, nem sempre aumenta a remodelação óssea quando o PTH está elevado. O paciente em questão antes mesmo do início do tratamento dialítico provavelmente apresentava baixa remodelação óssea devido ao uso prolongado de corticosteróides. Esse fato, associado ao uso prolongado de hidróxido de alumínio, contribuiu para a intoxicação pelo alumínio observada na biopsia.
Os sintomas apresentados pelo paciente eram inespecíficos e não direcionaram o diagnóstico quanto ao tipo de doença óssea. O PTH, inicialmente dentro da faixa-alvo proposta pelo K/DOQI, não foi um bom marcador da remodelação do tecido ósseo, o que já foi demonstrado previamente. Barreto e cols.(1) avaliaram 97 pacientes em hemodiálise que foram submetidos a biopsia óssea e demonstraram que pacientes com PTH entre 150 e 300 pg/mL podem cursar com qualquer padrão de remodelação óssea. Neste grupo, 64% dos pacientes apresentavam doença óssea adinâmica. A concentração de PTH, além de exibir pouca correlação com a remodelação óssea, apresenta problemas com relação à coleta adequada e métodos de dosagem. O PTH é muito lábil à temperatura ambiente e o sangue destinado à sua dosagem deve ser congelado rapidamente após a coleta. Além disso, existem diversos métodos de dosagem (IRMA, quimioluminescência) capazes de detectar fragmentos (primeira geração) ou a molécula inteira do PTH (segunda e terceira gerações). Esta variedade de métodos impede muitas vezes a comparação entre analises realizadas em laboratórios distintos.
No caso do paciente em questão o PTH foi de pouca utilidade num primeiro momento e se elevou progressivamente, provavelmente em decorrência da hiperfosfatemia, uma vez que os métodos de imagem não mostraram aumento das paratireóides a despeito do PTH sérico superior a 1000 pg/mL. A FA sérica, entretanto, permaneceu normal. A dissociação entre os níveis de PTH e FA pode ocorrer na presença de alumínio no tecido ósseo e resulta da redução da resposta dos osteoblastos ao PTH e diminuição da mineralização óssea. O defeito de mineralização decorrente da presença de alumínio pode ser comprovado pelas marcações simples de tetraciclina, como é o caso do nosso paciente.
O caso apresentado ilustra como ainda não existe um marcador não-invasivo da remodelação óssea que permita discernir entre os diversos tipos de doença óssea relacionada à doença renal crônica. Tanto o PTH quanto a fosfatase alcalina total, com todas as suas limitações, devem ser interpretados sempre de maneira conjunta e em dosagens seriadas que permitam observar a tendência destes valores. A FA fração óssea, quando disponível, parece apresentar melhor correlação com a remodelação óssea e pode ser utilizada(2). A biópsia óssea é recomendada em todos os casos em que houver dúvida decorrente da interpretação dos parâmetros bioquímicos que possa comprometer o tratamento do paciente.
O tratamento da doença óssea adinâmica consiste na suspensão de quelantes de cálcio e calcitriol, caso o paciente utilize estas medicações, e na redução da concentração de cálcio no dialisato com o objetivo de estimular a produção de PTH e aumentar a remodelação óssea. Além disso, a presença de doença óssea adinâmica reduz a utilização do cálcio pelo osso durante a mineralização, podendo ocorrer hipercalcemia.
Finalmente, o uso prolongado do hidróxido de alumínio, somado às características laboratoriais supracitadas, tornava necessário investigar a possibilidade de intoxicação alumínica. O teste à desferoxamina foi negativo e, apesar de apresentar boas sensibilidade e especificidade, não é definitivo. Na presença de suspeita clínica de intoxicação por alumínio em paciente cujo teste foi negativo é recomendável a realização de biópsia óssea, método padrão-ouro para o diagnóstico de doença óssea associada ao alumínio. O tratamento da intoxicação alumínica é feito com o uso da desferoxamina 5 mg/kg após a primeira sessão de hemodiálise da semana durante 6 meses, repetindo-se o teste ao desferal após um mês do término da terapia.

Evolução
O paciente retornou após o resultado da biópsia com os seguintes exames laboratoriais: CaT 9,4 Cai 4,9 P 7,5 FA 53 PTH 453. Foi iniciado o tratamento com desferoxamina 5 mg/kg intravenosa após a primeira sessão de diálise da semana durante 6 meses e prescrito ácido nicotínico na tentativa de reduzir a fosfatemia. A concentração de cálcio no dialisato foi reduzida para 2,5 mEq/L.

Bibliografia
1. Barreto DC, Barreto DV, Moysés RMA, Neves KR, Canziani MEF, Draibe S, Jorgetti V, Carvalho AB. K/DOQI-recommended intact PTH levels do not prevent low-turnover bone disease in hemodialysis patients. Kidney International (2008) 73, 771–777
2. Ureña P, Hruby M, Ferreira A, Ang KS, Vernejoul MC Plasma total versus bone alkaline phosphatase as markers of bone turnover in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1996;7:506-512

Consulte também: Intoxicação por alumínio

Distribuição dos palpites diagnósticos:

Diagnóstico%
Osteomalácia por alumínio4,87
Osteite fibrosa16,62
Osteite fibrosa associada à intoxicação alumínica44,99
Doença óssea adinâmica6,59
Doença óssea adinâmica associada à intoxicação alumínica26,93

Total:   349

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