Confira em nosso blog uma excelente revisão sobre Hipovitaminose D na DRC, apresentada por Farid Smaan na sua defesa de tese de doutorado, aluno da Dra Maria Eugênia F Canziani e Dr Aluízio B Carvalho. É uma revisão completa, bem escrita, de fácil compreensão, com figuras muito elucidativas.

Revisão de Literatura apresentada na defesa de tese de doutorado da UNIFESP, em maio de 2018:  Hipovitaminose D na Doença Renal Crônica: foco na calcificação vascular e pressão arterial”

 

Farid Samaan

Aluízio Barbosa de Carvalho

Maria Eugênia Fernandes Canziani

 

  1. INTRODUÇÃO

            A hipovitaminose D, definida como níveis séricos reduzidos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], é um importante problema de saúde pública no mundo1. O metabólito 25(OH)D, substrato da forma ativa, a 1,25-di-hidroxivitamina D [1,25(OH)2D], é considerado o biomarcador para avaliar o estoque corporal da vitamina D, pois sua concentração e meia vida são maiores que as da forma ativa2. Além de ser essencial para a homeostase do cálcio, a presença do substrato 25(OH)D é primordial para a produção e ação extrarrenais da vitamina D ativa3. Esse mecanismo pleiotrópico, dependente da ubiquidade da 1α-hidroxilase, compreende as vias de sinalização autócrina e parácrina da vitamina D4. Nos sistemas cardiovascular e imunológico, a ação da vitamina D se faz essencialmente através dessas vias de sinalização, mais que pelo eixo clássico cálcio-paratormônio(PTH)5.

A população com doença renal crônica (DRC) é especialmente susceptível à hipovitaminose D por diversos fatores. Pacientes com DRC apresentam reduzida exposição solar devido à elevada carga de comorbidades, fotoprodução cutânea e hidroxilação hepática deficientes, redução do consumo de alimentos ricos em vitamina D e proteinúria6,7. Além disso, a síntese de 1,25(OH)2D está prejudicada devido a eventos próprios da DRC como a redução do número de néfrons, elevação progressiva do FGF-23, diabetes, hiperuricemia e acidose metabólica8.

Assim como na população geral, baixos níveis de 25(OH)D foram associados a maior mortalidade cardiovascular em pacientes com DRC9,10. Nesse contexto, destaca-se a calcificação vascular (CV), a qual constitui um fator de risco para doença cardiovascular (DCV), independente dos fatores tradicionais como hipertensão arterial (HA), diabetes, dislipidemia e obesidade11,12. Estudos transversais demonstraram correlação entre baixos níveis de 25(OH)D e prevalência de CV, tanto nos pacientes em diálise, quanto naqueles com DRC na fase pré-dialítica13,14. Corroborando esses trabalhos, de Boer e cols., em estudo prospectivo, mostraram uma forte associação entre baixos níveis de 25(OH)D e incidência de CV em pacientes com DRC15. Estudos demonstraram que a hipovitaminose D está relacionada à disfunção endotelial (DE) e à transformação osteo/condrogênica das células do músculo liso vascular (CMLs), ambos processos essenciais para CV. De fato, as células endoteliais e CMLs expressam a 1α-hidroxilase e, portanto, dependem de adequada oferta de 25(OH)D para seu metabolismo normal5.

Além de seu efeito potencial sobre a CV, a hipovitaminose D tem sido associada à HA tanto na população geral quanto na DRC16,17. Os mecanismos potenciais envolvidos nessa associação incluem a perda de regulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumento da síntese de PTH, com consequente toxicidade vascular, e hipertrofia e proliferação das células miocárdicas18.

Sendo assim, o KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) e o KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) recomendam avaliar e restaurar os níveis de 25(OH)D utilizando ergocalciferol ou colecalciferol em pacientes com DRC19,20. A normalização dos níveis de 25(OH)D continua a ser um desafio nessa população. Diversos ensaios randomizados e controlados de suplementação de vitamina D demonstraram pouca efetividade, devido a protocolos de curto prazo (menos que 6 meses), doses cumulativas amplamente variáveis e uso de diferentes tipos de vitamina D21-24. O colecalciferol é considerado mais potente do que o ergocalciferol devido sua maior afinidade à 25-hidroxilase hepática, à proteína ligadora de vitamina D (DBP) e ao seu receptor (VDR)25,26. Além disso, a inativação do colecalciferol pela 24-hidroxilase é menor que aquela do ergocalciferol25. Existem dados escassos sobre o impacto da suplementação de vitamina D na CV e HA em pacientes com DRC.

 

  1. REVISÃO DA LITERATURA

 

2.1 Fisiologia da vitamina D

2.1.1 Síntese

Vitamina D é um composto lipossolúvel que pode ser obtido por síntese cutânea ou fontes alimentares. Para se tornar biologicamente ativa, a vitamina D necessita sofrer uma primeira hidroxilação no fígado e outra, por ação da enzima 1α-hidroxilase, nos rins e em outros órgãos3.

A principal fonte de vitamina D é a síntese cutânea. Os raios solares ultravioleta tipo B (UVB) com comprimento de onda entre 290 e 315nm catalisam uma reação química nas células das camadas basal e supra-basal da epiderme, convertendo o 7-de-hidrocolesterol (7-DHC) em pré-vitamina D327. A pré-vitamina D3 é uma molécula instável que é convertida rapidamente pelo calor à vitamina D3 (colecalciferol) ainda nas células da epiderme. Fatores climáticos como a latitude, o horário do dia em que ocorre a exposição solar, a altitude, a estação do ano e a poluição do ar interferem na síntese cutânea de vitamina D. Além disso, barreiras físicas como filtros solares, vidro e tecido das roupas podem bloquear até 100% dos raios UVB, diminuindo a síntese cutânea da vitamina D. Fatores individuais também interferem com essa síntese, sendo menor em idosos, devido à redução progressiva da espessura da epiderme e menor quantidade de 7-DHC27. Em indivíduos de pele escura, a síntese de vitamina D3 é até 6 vezes menor que naqueles com pele clara, pois o pigmento melanina absorve os raios UVB, reduzindo sua biodisponibilidade para as camadas imediatamente inferiores da epiderme27.

Além da síntese cutânea, existem fontes alimentares e comerciais de vitamina D. Poucos alimentos são suficientemente ricos em vitamina D e existe um consenso de que a fonte alimentar não é capaz de suprir as necessidades diárias. Alimentos de origem animal como óleos de peixes de salmão, sardinha e bacalhau, ostras e gemas de ovos contêm vitamina D3, enquanto leveduras, cogumelos e vegetais de folhas escuras contêm ergocalciferol (vitamina D2)28. Devido à alta prevalência de hipovitaminose D no mundo, muitos países tem adotado políticas públicas para fortificação, principalmente com colecalciferol, de alimentos como leite, iogurtes, margarina, cereais matinais e sucos de frutas industrializados29,30. O colecalciferol sintetizado na epiderme ganha o meio extracelular e atinge os capilares da derme, onde fica 100% disponível para se ligar à DBP (D-binding protein) e então ser transportado para o fígado31. Já as formas nutricionais, ergocalciferol e colecalciferol, são absorvidas no intestino delgado, incorporadas aos quilomícrons e transportados pelo sistema linfático até o sistema venoso, ficando cerca de 60% ligadas à DBP e 40% nas formas livres e ligadas à albumina e lipoproteínas32. A entrada no fígado das formas das vitaminas D2 e D3 não ligadas à DBP parece ser facilitada em relação à entrada das formas ligadas à DBP33. As moléculas produzidas após a hidroxilação hepática do ergocalciferol e do colecalciferol são a 25-hidroxivitamina D2 [25(OH)D23] e a 25-hidroxivitamina D[25(OH)D3], respectivamente. Esse processo ocorre graças a enzimas que integram o sistema do citocromo P450, sendo a CYP2R1, a CYP2D11 e a CYP2D25 as principais envolvidas (conhecidas em conjunto como 25-hidroxilases)34.

A 25(OH)D2 e a 25(OH)D3 são transportadas 90% acopladas à DBP e 10% nas formas livres e ligadas à albumina. Os complexos 25(OH)D2-DBP e 25(OH)D3-DBP são filtrados no glomérulo e entram nas células do túbulo proximal facilitados pelas proteínas de membrana megalina e cubilina, onde, sob ação da enzima CYP27B1 (1α-hidroxilase), ocorre a conversão a 1,25(OH)2D2 e 1,25(OH)2D3, respectivamente34. Nos sítios extrarrenais que também possuem a 1α-hidroxilase (endotélio, músculo liso vascular, cardiomiócito etc.), a 25(OH)D2 e a 25(OH)D3, transportadas na corrente sangüínea em suas formas livres, atravessam a membrana plasmática por difusão e são convertidas, no meio intracelular, a 1,25(OH)2D2 e 1,25(OH)2D3, respectivamente4.

Nesta revisão, utilizaremos o termo 25(OH)D (ou calcidiol) para nos referir à somatória da 25(OH)D2 e 25(OH)D3 e, da mesma forma, iremos descrever 1,25(OH)2D (ou calcitriol) como sendo o conjunto das moléculas 1,25(OH)2D2 e 1,25(OH)2D3.

  

2.1.2  Regulação da síntese

Existe uma alça de feedback negativo caracterizada pela conversão da pré-vitamina D3 em metabólitos inativos (lumisterol e taquisterol) que impede a intoxicação de vitamina D secundária à exposição solar35. No fígado, o processo de hidroxilação hepática parece ser inibido pelo aumento da concentração sérica da 25(OH)D36. Nos rins, o aumento das concentrações de 1,25(OH)2D inibe a hidroxilação renal, via redução da transcrição da 1α-hidroxilase, e aumenta a degradação da 1,25(OH)2D, via aumento da 24-hidroxilase8. Essa enzima, que degrada tanto a 25(OH)D quanto a 1,25(OH)2D, é encontrada principalmente em células dos túbulos proximal e distal, mas também em células epiteliais e mesangiais dos  glomérulos e em outros órgãos e tecidos que expressam o receptor de vitamina D (VDR)8. Ao contrário do rim, nos tecidos extrarrenais, a 1,25 (OH)2D parece não regular a 1α-hidroxilase. No entanto, de maneira similar, ela estimula a síntese da 24-hidroxilase8. A síntese e degradação da vitamina D está resumida na Figura 1.

 

Figura 1. Síntese e degradação da vitamina D, adaptado de Lindh e cols.37

A produção e catabolismo da 1,25(OH)2D também são finamente regulados por um complexo sistema de hormônios sensíveis às concentrações de cálcio e fósforo, entre eles, o paratormônio (PTH) e o fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23)38,39. O PTH, secretado em resposta à hipocalcemia, aumenta a síntese de 1,25(OH)2D nos rins através do estímulo da 1α-hidroxilase e da inibição da 24-hidroxilase. O FGF-23, ao contrário do PTH, inibe a 1α-hidroxilase e estimula a 24-hidroxilase, diminuindo os níveis séricos da 1,25(OH)2D39.

 

2.1.3  Vias de sinalização e mecanismos de ação

              As vias de sinalização da vitamina D podem ser endócrina, parácrina e autócrina40. É classificada como endócrina a ação da 1,25(OH)2D sintetizada no rim sobre o intestino e osso (ação distante do local de produção); como parácrina, a inibição da maturação e proliferação de células dendríticas, pela 1,25(OH)2D produzida por células do sistema imune (ação em células adjacentes ao local de síntese); e autócrina, a ação da 1,25(OH)2D no mesmo local de sua produção, como endotélio, células musculares lisas, mama, pele, próstata e outros órgãos que possuem a 1α-hidroxilase.

              Os mecanismos de ação da 1,25(OH)2D podem ser divididos em genômicos e não-genômicos41. A 1,25(OH)2D é o ligante principal do receptor da vitamina D (VDR), que é um fator de transcrição localizado no núcleo das células e membro da família dos receptores esteróides. Sua ativação regula a atividade de mais de 2000 genes e depende de outros fatores de transcrição, sendo o mais importante o receptor retinóide X (RXR). Existe grande variabilidade celular desse e de outros co-fatores, fato que determina a regulação de diferentes genes em órgãos, tecidos e cenários clínicos distintos. Um exemplo de ação genômica da vitamina D é a que ocorre em osteoblastos. Por outro lado, existem efeitos mais imediatos da 1,25(OH)2D que não poderiam acontecer de maneira eficiente pelo mecanismo genômico, como é o caso da absorção intestinal de cálcio. A 1,25(OH)2D tem capacidade de ativar quinases, fosfatases e canais iônicos através de sua interação com receptores na membrana celular (membrane-bound VDR) e proteínas de ligação a esteróides de resposta rápida (MARRS, membrane associated, rapid response steroid-binding)42. A Figura 2 ilustra as vias de sinalização e os mecanismos de ação da vitamina D.

Figura 2. Vias de sinalização e mecanismos de ação da vitamina D, adaptado de Norman e cols.43

2.1.4  Funções

 

2.1.4.1 Metabolismo do cálcio e fósforo

            A função clássica da 1,25(OH)2D é a regulação do metabolismo do cálcio e fósforo através da absorção desses elementos no intestino com o objetivo de garantir um produto cálcio x fósforo suficiente para a mineralização óssea40. A 1,25(OH)2D atua nas células endoteliais do intestino estimulando a absorção ativa de cálcio no duodeno e a absorção passiva desse íon no jejuno. No duodeno, a vitamina D aumenta a expressão: das proteínas responsáveis pela captação de cálcio pelos enterócitos (TRPV5 e TRPV6); das proteínas envolvidas no transporte intracelular desse íon (calbindina), e, dos canais de membrana ATP-dependentes pelos quais ocorre a extrusão de cálcio para o fluido extracelular. No jejuno, a 1,25(OH)2D estimula a expressão de proteínas intercelulares (paracelinas) que formam canais por onde o cálcio é transferido passivamente por gradiente de concentração. A 1,25(OH)2D aumenta a absorção intestinal de fosfato através do estímulo à síntese da proteína co-transportadora de sódio e fosfato tipo 2b (NaPi2b).

Nos rins, a 1,25(OH)2D age nos túbulos contorcidos distais promovendo a reabsorção do cálcio filtrado através do aumento da expressão de proteínas transportadoras de cálcio (TRPV5 e CaBP-9k). A 1,25(OH)2D aumenta as perdas urinárias de fósforo nos túbulos proximais indiretamente através do estímulo da síntese de FGF-23 [o FGF-23 é um hormônio fosfatúrico produzido por osteócitos que reduz a expressão dos co-transportadores de sódio e fosfato tipo 2a e 2c (NaPi2a e NaPi2c)]44 .

A 1,25(OH)2D também atua diretamente nos condrócitos da placa de crescimento de maneira autócrina. Ela estimula a diferenciação dessas células, a angiogênese e a osteoclastogênese pelo aumento da expressão do RANKL (receptor activator of NF-kappa b ligand). O RANKL se liga ao receptor ativador do NF-kappa b induzindo a diferenciação do pré-osteoclasto em osteoclasto maduro. O osteoclasto, por sua vez, remove cálcio e fósforo do osso para mantê-los em níveis normais no sangue e permitir a mineralização óssea.

A interação da 1,25(OH)2D com VDR na glândula paratireóide inibe a transcrição do gene do PTH e bloqueia a hiperplasia de suas células, auxiliando na manutenção de níveis fisiológicos de PTH e estimulando a atividade osteoblástica44. Na hipovitaminose D, pode ocorrer elevação do PTH em resposta à menor absorção de cálcio, levando ao hiperparatireoidismo secundário e ao aumento da remodelação óssea45,46.

O eixo vitamina D-PTH-FGF-23está ilustrado na Figura 3.

2.1.4.2  Outras funções potenciais

Embora ainda não completamente compreendidas, existem ações potenciais da vitamina D nos sistemas cardiovascular e imunológico, no ciclo celular e no controle glicêmico40. A vitamina D teria efeito protetor direto no sistema cardiovascular por inibir a ativação de células endoteliais, a proliferação de células musculares lisas e a síntese de renina pelas células justa glomerulares5,47,48. Além disso, a vitamina D poderia atuar indiretamente no sistema cardiovascular pelo efeito supressor da síntese de PTH. Potenciais mecanismos nocivos do PTH no sistema cardiovascular seriam: estímulo à síntese de aldosterona na zona glomerulosa da glândula adrenal, ativação de receptores de PTH no coração provocando hipertrofia miocárdica, interferência com a síntese de óxido nítrico pelas células endoteliais e aumento da expressão de receptores de produtos de glicosilação avançada (AGE, advanced glycation end-products)49,50.

Células do sistema imunológico, assim como as células endoteliais e musculares lisas, possuem a 1α-hidroxilase e expressam o VDR. Estudos experimentais mostraram a capacidade da vitamina D em inibir inflamação e induzir tolerância nas células do sistema imunológico51. A associação entre hipovitaminose D e maior risco de cânceres em órgãos que expressam a 1α-hidroxilase (mama, cólon, ovário e próstata) tem motivado a pesquisa da participação da vitamina D em várias etapas do ciclo celular. O estímulo à apoptose e a inibição da angiogênese (pela inibição do fator de crescimento endotelial vascular – VEGF) são os dois mecanismos mais estudados para o potencial efeito supressor-tumoral da vitamina D52. A apoptose é caracterizada pela morte celular programada que permite a remoção de diversos tipos celulares, inclusive células neoplásicas. A angiogênese é um processo fundamental para reparação vascular, mas quando excessiva, participa do crescimento de diversos tumores sólidos.

Estudos sugerem que mecanismos rápidos não-genômicos estejam envolvidos no impacto positivo da vitamina D no controle da glicemia. Isso se daria através da interação da 1,25(OH)2D com o VDR na membrana das células beta-pancreáticas promovendo o influxo e reserva de cálcio no citosol, facilitando a clivagem da pró-insulina em insulina e estimulando a exocitose dos grânulos de insulina53. Os principais mecanismos estudados da vitamina D sobre o sistema cardiovascular estão ilustrados na Figura 4.

 

Figura 4. Efeitos potenciais da vitamina D sobre o sistema cardiovascular, adaptado de Kassi e cols.5

 

EC,célula endotelial; Glut-4, transportador de glicose-4; IL, interleucina; IR, receptor de insulina; M1, macrófago/monócito 1; M2, macrófago/monócito 2; RAAS, sistema renina angiotensina aldosterona; TGs, triglicérides; Th, linfócito T helper; e VSMC, célula muscular lisa vascular.

 

2.2  Diagnóstico de hipovitaminose D

 

2.2.1  Avaliação do estoque corporal

A dosagem da 25(OH)D total é o método mais adequado para avaliação do estoque corporal da vitamina D, pois representa a somatória das formas livres e ligadas a proteínas da 25(OH)D2 e 25(OH)D3. Além disso, a 25(OH)D apresenta maior meia vida (3 semanas) que a vitamina D nativa (ergocalciferol e colecalciferol, 24 horas) e a 1,25(OH)D (4-6 horas), o que contribui para a menor variabilidade das dosagens sanguíneas40. A 25(OH)D é também a forma circulante mais abundante dentre os metabólitos da vitamina D, sendo sua concentração cerca de 1000 vezes maior que a da 1,25(OH)2D54.

 

2.2.2  Definição

O nível sérico ideal da 25(OH)D ainda é controverso. Estudos na população geral sugerem que o nível suficiente para se obter adequada absorção intestinal de cálcio seria acima de 5ng/mL55, enquanto para inibir a secreção máxima do PTH seria entre 20 e 30ng/mL56-58. A redução do risco de fratura foi observada em pacientes com níveis de 25(OH)D acima de 30 ng/mL59-61, de eventos cardiovasculares, acima de 20ng/mL47,62, e de morte, acima de 15ng/mL63. Sociedades científicas como a Sociedade Brasileira64 e Americana65 de Endocrinologia, a Fundação Internacional de Osteoporose66 e a Sociedade Americana de Geriatria67 sugerem um valor de normalidade para a 25(OH)D acima de  30ng/mL, enquanto o Institute of Medicine (Estados Unidos) considera esse valor acima de 20ng/mL68.

Em pacientes com DRC, não existem estudos prospectivos e randomizados que tenham sugerido os valores ideais de 25(OH)D para quaisquer ações da vitamina D. Extrapolando dados da população geral, o KDIGO recomenda o valor de corte de 25(OH)D de 30ng/mL para pacientes com DRC, incluindo pacientes em diálise e transplantados renais19,20. Entretanto, estudos apontam um maior risco de morte associado a níveis de 25(OH) abaixo de 15ng/mL nessa população9,69. Molina e cols. recentemente demonstraram em estudo prospectivo observacional que nível de 25(OH)D menor que 20ng/mL foi fator de risco independente para maior progressão da DRC, hospitalização e morte após 3 anos de seguimento70.

 

2.2.3  Ensaios clínicos para dosar a 25(OH)D

Embora a dosagem de 25(OH)D total seja o método mais utilizado para avaliar o estoque corporal da vitamina D, a interferência de metabólitos contaminantes, a presença de diferentes metodologias laboratoriais e a relação entre a 25(OH)D livre e aquela ligada à DBP devem ser considerados na interpretação dos resultados de 25(OH)D71,72.

Os primeiros métodos para detecção da 25(OH)D datam da década de 70 e baseavam-se na detecção da DBP, que superestimavam os resultados por detectarem formas inativas da vitamina D e outras moléculas lipofílicas41. Os primeiros radioimunoensaios nos anos 80, subestimavam os resultados por detectarem preferencialmente a molécula 25(OH)D2, sendo mais tarde substituídos pela quimioluminescência que detecta tanto a 25(OH)D2 quanto a 25(OH)D3. Esse último método foi utilizado pela grande maioria de toda pesquisa que relacionou a hipovitaminose D com diversas doenças e eventos adversos. Mesmo utilizando a quimioluminescência, existe grande variabilidade nas dosagens. Por esse motivo, foram criadas ferramentas de qualidade como o DEQAS (International Vitamin D External Quality Assessment Scheme) e o VDSP (Vitamin D Standardization Program) na tentativa de reduzir as variações das análises da 25(OH)D total41.

Os métodos considerados padrão-ouro para a detecção da 25(OH)D total são os métodos diretos que incluem a cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC, high performance liquid chromatography) acoplada ou não à espectrometria de massa (LC-MS, liquid chormatography-mass spectometry)41. Apesar do maior custo e complexidade metodológica, estudos recentes tem sugerido que a dosagem da 25(OH)D por métodos diretos em amostras estocadas de estudos anteriores é viável e poderia modificar a prevalência de hipovitaminose D e até mesmo os valores de normalidade aceitos na atualidade73. Desta maneira, estudos mostraram maior prevalência de hipovitaminose D em amostra representativa do NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey/Estados Unidos)74, do NANS (National Adult Nutrition Survey/Irlanda)73 e do CHMS (Canadian Health Measures Survey)75, e menor prevalência em amostras do KiGGS (German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents)73 do que as anteriormente reportadas, quando se utilizou radioimunoensaio ou quimioluminescência.

Nos últimos anos, tem crescido o interesse pelo conceito de 25(OH)D biodisponível, que é a soma da 25(OH)D livre e da 25(OH)D ligada à albumina, não incluindo aquela ligada à DBP. Enquanto a entrada da 25(OH)D no tecido renal, placenta, paratireóide e mama seja dependente da DBP, estudos sugerem que na maioria das demais células que expressam a 1α-hidroxilase, a captação da 25(OH)D aconteça em suas formas livre e ligada à albumina71,72. Nesse último caso, a DBP funcionaria, inclusive, regulando negativamente a entrada da 25(OH)D no tecido extrarrenal76. Estudos in vitro demonstraram que monócitos apresentam atividade antibacteriana potente quando expostos ao meio de cultura obtido através do soro de camundongos nocauteados para o gene da DBP. Por outro lado, essa ação foi abolida quando o meio de cultura era rico em DBP76.

O balanço entre as 3 formas da 25(OH)D, livre, ligada à albumina e à DBP, parece sofrer influência de condições genéticas, uso de medicações e situações clínicas.Técnicas de sequenciamento genético identificaram mais de 120 variações no gene da DBP, sendo que 3 fenótipos de afinidade da 25(OH)D pela DBP tem sido mais estudados, GcF1, Gc1S e Gc277.  Medicações como contraceptivos orais78 e antirretrovirais79, sobretudo o tenofovir, podem levar ao aumento da DBP e consequente redução da 25(OH)D livre e elevação do PTH. Doenças crônicas como síndrome nefrótica e cirrose apresentam redução importante da DBP e da 25(OH)D total, porém alguns estudos mostraram níveis normais de 25(OH)D livre nessas populações80,81, enquanto outros mostraram redução82. Até o presente momento, a exata importância da 25(OH)D livre na prática clínica permanece indeterminada, ademais, sua dosagem em larga escala e a um custo acessível não está disponível.

Portanto, embora o padrão-ouro para a determinação da 25(OH)D total é o método direto, a quimioluminescência pode ser utilizada desde que validada por programas de controle de qualidade laboratoriais. Além disso, os resultados de 25(OH)D devem sempre ser avaliados em conjunto com as concentrações de PTH e cálcio71.

 

2.3  Hipovitaminose D na doença renal crônica

A prevalência de hipovitaminose D aumenta à medida que a função renal diminui83,84, variando de 40-86% em pacientes com DRC nos estágios 1-485-89 e de 76-100% naqueles submetidos à diálise90-98. Os principais fatores associados a sua ocorrência são: idade avançada, presença de diabetes, índice de massa corpórea (IMC) >30kg/m2 e maiores níveis de PTH, fósforo e proteinúria84-89. Estudos observacionais têm demonstrado que pacientes com proteinúria81,82  e em diálise peritoneal95-97 apresentam elevados grau de severidade e prevalência de hipovitaminose D. Esses achados foram atribuídos à perda de DBP na urina e no dialisato. Contudo, mais recentemente, estudos não confirmaram a existência de uma relação direta entre a DBP e a hipovitaminose D naquelas condições99-102. No pós-transplante renal, a hipovitaminose D é observada em 80-95% dos pacientes103, sendo mais prevalente nos pacientes com maior tempo de transplante e naqueles em uso de maiores doses de corticosteróides.

 

2.3.1  Alterações do metabolismo da vitamina D na DRC

Pacientes com DRC apresentam alterações em praticamente todas as etapas do metabolismo da vitamina D. Em 1984, Jacob e cols. demonstraram que indivíduos em hemodiálise apresentam produção cutânea deficiente de colecalciferol apesar da presença normal do substrato 7-DHC na pele6. Pacientes com DRC apresentam reduzida exposição solar, redução do consumo de alimentos ricos em vitamina D, redução de mais de 50% nas concentrações das 25-hidroxilases e proteinúria7,8. Além da redução da 25(OH)D, pacientes com DRC apresentam também diminuição da 1,25(OH)2D. Isso se deve à menor oferta de 25(OH)D para os túbulos proximais devido à: redução da taxa de filtração glomerular, redução da expressão de megalina e cubilina e à perda urinária dessas proteínas104,105. Somada a isso, a redução da síntese de 1,25(OH)2D na DRC se deve à inibição da 1α-hidroxilase por diversos fatores, entre eles, a elevação do FGF-238,44, o diabetes mellitus8, a acidose metabólica106 e a hiperuricemia107,108.

 

2.3.2  Impacto da hipovitaminose D na DRC

2.3.2.1  Hiperparatireoidismo secundário

O hiperparatireoidismo secundário (HPS) é um achado comum desde os estágios iniciais da DRC e tem forte relação com eventos cardiovasculares adversos e mortalidade nessa população109-113. A exata sequência de eventos que leva ao HPS na DRC é desconhecida. Sabe-se que o aumento da síntese e secreção de PTH ocorre em função da hipocalcemia, secundária à redução da absorção intestinal de cálcio, e à retenção de fósforo, devido à redução de sua excreção renal114. Além disso, a diminuição da produção renal da proteína Klotho, co-fator do FGF-23, diminui a inibição do FGF-23 sobre a síntese do PTH44,115.

Inicialmente, acreditava-se que a redução do PTH em pacientes com DRC só era possível com a utilização da vitamina D ativa e seus análogos116,117. Com a descoberta da presença extrarrenal da 1α-hidroxilase, inclusive nas células da paratireoide118, a utilização de ergo e colecalciferol passou a ser recomendada em pacientes com DRC e hipovitaminose D com objetivo de redução do PTH, principalmente naqueles em fase pré-dialítica19,20. Nesses pacientes, a suplementação com vitamina D demonstrou eficácia em elevar os níveis da 1,25(OH)2D e reduzir a síntese PTH com menores custo e risco de hipercalcemia e hiperfosfatemia em relação ao uso da vitamina D ativa119-121. Na fase dialítica, uma metanálise recente mostrou que a suplementação com vitamina D parece não ter impacto no controle do HPS120.

 

2.3.2.2  Progressão da DRC

Sabe-se que a hiperativação do sistema renina angiotensina é um dos principais mecanismos envolvidos na esclerose glomerular, fibrose intersticial e progressão da DRC122. Estudos têm demonstrado que a vitamina D poderia reduzir a progressão da DRC através da inibição da produção de renina, acarretando menor produção de angiotensina II, com consequente aumento de produção de Klotho e redução de FGF-23 e TFG-b123-126. Esses dois últimos fatores estão relacionados ao processo de fibrose e progressão da DRC.  De fato, Fernández-Juárez e cols. mostraram que a hipovitaminose D foi fator de risco independente para pacientes com diabetes tipo 2 dobrarem a creatinina ou necessitarem de diálise após seguimento médio de 32 meses127. De maneira semelhante, Shorff e cols. demonstraram que concentrações normais de 25(OH)D estiveram associadas independentemente à menor progressão da DRC em crianças128.

 

2.3.2.3  Doença cardiovascular e mortalidade

Na população geral, estudos observacionais tem mostrado correlação entre baixos níveis de 25(OH)D e mortalidade geral e cardiovascular129,130. Na DRC, demonstrou-se que a  hipovitaminose D é fator de risco independente para mortalidade geral tanto na fase pré-dialítica9,69,84,88,131 quanto nos pacientes em diálise90,97,132-136. Sendo o paciente com DRC muito susceptível a DCV tanto por fatores tradicionais como não-tradicionais, algumas pesquisas mostraram que a morbi-mortalidade cardiovascular dessa população é maior na presença de hipovitaminose D97,134,137.

Dentre os fatores de risco para DCV nessa população, destaca-se a HA e a CV: a primeira, por estar presente em mais de 90% dos pacientes com DRC e por representar importante elemento para sua progressão138, e a última, por oferecer significativa informação prognóstica independente dos fatores de risco tradicionais12.

 

2.3.2.3.1  Hipertensão arterial

Os mecanismos potenciais para justificar o possível impacto da vitamina D sobre o controle da pressão arterial incluem ações diretas sobre as células endoteliais e células musculares lisas5,43. Nas primeiras, a vitamina D estimula a síntese de óxido nítrico (potente vasodilatador) e reduz a produção de elementos vasoconstritores derivados do ácido araquidônico. Nas células musculares lisas, a vitamina D estimula a elastogênese através do aumento da síntese de miosina, colágeno tipo 1 e elastina. Além disso, a vitamina D inibe a síntese de renina pelas células justaglomerulares139,140 e, indiretamente, contribui para o controle da pressão arterial através da inibição do PTH, uma vez que esse hormônio atua na zona glomerulosa da adrenal estimulando a produção de aldosterona50.

Estudos de associação mostraram relação entre baixos níveis de 25(OH)D e prevalência e incidência de HA141,142 na população geral, embora metanálises mostraram que a suplementação com ergo ou colecalciferol não teve impacto no controle da pressão arterial143,144. Na DRC, apenas estudos de associação em pacientes na fase pré-dialítica mostraram relação inversa entre concentrações de 25(OH)D e pressão arterial16,145.

 

2.3.2.3.2  Calcificação vascular

A CV é um processo patológico caracterizado por espessamento e perda da elasticidade das paredes musculares das artérias, devido à deposição de sais de fosfato de cálcio nas suas camadas íntima ou média146. A calcificação da íntima ou aterosclerose ocorre dentro da placa aterosclerótica de artérias, como a aorta e coronárias. A calcificação nesse local está associada à dislipidemia e à idade avançada, e pode desencadear a formação de placas instáveis susceptíveis à ruptura, formação de trombos e oclusão da luz do vaso. Por outro lado, a calcificação da camada média, arterioloesclerose ou esclerose de Monckberg, ocorre de forma acelerada na DRC e diabetes, e é caracterizada pela deposição mineral difusa ao longo das fibras elásticas e células musculares lisas, elevando a resistência e a espessura dos vasos sem, no entanto, causar alterações no diâmetro de seus lumens. Pacientes com DRC geralmente apresentam ambas as formas de CV147.

Os mecanismos potenciais para justificar o papel protetor da vitamina D sobre a CV podem ser divididos em: ação direta sobre a aterosclerose e ação indireta através da inibição do PTH. A ação direta se daria em virtude da presença da 1α-hidroxilase tanto nas células endoteliais quanto nas células musculares lisas, levando às ações anti-inflamatórias, antifibróticas e antiproliferativas da vitamina D5,43,147. Nas células endoteliais, níveis normais de 25(OH)D estão associados à supressão da síntese de moléculas pró-inflamatórias como prostaglandinas e tromboxane A2 (pela inibição da ciclo-oxigenase 2) e inibição da síntese e liberação de moléculas de adesão (via inibição de TNF-α)5. Além disso, a vitamina D poderia atuar em fases tardias da aterosclerose, inibindo a angiogênese e a expressão da metaloproteinase tipo 1, fatores fundamentais para a ruptura de placas ateroscleróticas instáveis5,148. Nas células musculares lisas, que são o tipo celular mais comum da camada média dos vasos sanguíneos, a vitamina D teria duas ações principais: inibição da proliferação, através da redução do influxo de cálcio e da inibição de endotelina e EGF (epidermal grown factor), e inibição da transformação osteogênica, devido ao aumento de fatores inibidores (como a proteína Gla da matriz e da osteopontina) e à diminuição de fatores pró-calcificação (TNF-α, osteocalcina e metaloproteinase de matriz tipo 2)5,149.

Os efeitos indiretos da vitamina D sobre a CV ocorrem pela inibição do PTH. Sabe-se que esse hormônio estimula o sistema renina-angiotensina-aldosterona, com consequente elevação da pressão arterial, DE e CV150. Além disso, estudos sugerem que o PTH estimula a proliferação e transformação osteogênica de células musculares lisas e a liberação, a partir do osso, de células circulantes pró-calcificação como células progenitoras endoteliais (EPCs), células mesenquimais e mielóides150.

De Boer e cols. mostraram que níveis baixos de 25(OH)D estiveram independentemente relacionados com aparecimento de CV, após 3 anos de seguimento em  pacientes com e sem DRC15. Além disso, estudos de associação tem mostrado relação entre baixos níveis de 25(OH)D e presença e severidade de CV em pacientes com DRC, tanto na fase pré como na dialítica13-15,132,151.

Os métodos mais utilizados para avaliação da CV podem ser classificados em semiquantitativos e quantitativos152. Os primeiros são, sobretudo, representados pelos escores de Adragao e de Kauppila. Através de radiografias de mãos e pelve, o escore de Adragao avalia a CV das artérias das mãos e do sistema ilíaco-femoral. Por sua vez, o escore de Kauppila leva em consideração a CV da aorta abdominal através de radiografia da coluna lombar152. O método quantitativo é considerado o padrão-ouro para diagnóstico e acompanhamento da CV, e avalia a calcificação das artérias coronárias (CAC) através de tomografia computadorizada sem necessidade de utilização de contraste.

Existem diversos escores para quantificar a CAC: método de Agatston, escores de volume e massa, etc.153 Estudos sugerem que os dois últimos apresentam melhor reprodutibilidade, ou seja, menor variação entre diferentes tomógrafos. O escore de Agatston é a soma ponderada das atenuações máximas das placas ateroscleróticas, sendo que o fator de ponderação utiliza a densidade cálcica de cada placa. Por outro lado, os escores de volume e de massa derivam da soma da quantidade de cálcio de todas as placas e não dependem, portanto,  da atenuação máxima nem de um fator de ponderação154. Apesar disso, o escore de Agatston é o método que apresenta a maior quantidade de informações prognósticas disponíveis na literatura, tanto na população geral154,155, quanto em pacientes com DRC156. Estudos da última década têm indicado que a utilização do método de Agatston com ajuste para idade, sexo e etnia poderia se correlacionar melhor com eventos cardiovasculares futuros em relação à utilização dos valores absolutos do escore de cálcio (EC)153,156. É de se destacar, no entanto, que a forma de interpretar o EC através dos valores ajustados não foi validada para pacientes com DRC.

 

2.4   Tratamento da hipovitaminose D na DRC

            Em 2002, o KDOQI19 sugeriu que a avaliação e tratamento da hipovitaminose D deveria ser realizada somente nos pacientes com DRC estágios 3 e 4. Mais tarde, em 2009, o KDIGO20 estendeu essa recomendação para todo paciente com DRC (pré-diálise, diálise e transplante renal), e sugeriu que as estratégias de suplementação fossem semelhantes às da população geral.

A suplementação de vitamina D pode ser feita com ergo ou colecalciferol, sendo que o último é mais disponível em nosso meio e parece ser mais efetivo em elevar os níveis da 25(OH)D, tanto na população geral152,153 quanto na DRC25. Estudos indicam que o colecalciferol tem maior afinidade à 25-hidroxilase, à DBP e ao VDR153,154. Além disso, a inativação pela 24-hidroxilase do colecalciferol é menor que aquela do ergocalciferol153.

A dose recomendada para a suplementação segundo o KDOQI varia de acordo com o grau de hipovitaminose D (tabela 1). No entanto, essas recomendações não são baseadas em evidências, já que não existem estudos prospectivos, randomizados e controlados que avaliem o impacto da suplementação com vitamina D na normalização da concentração sérica dessa vitamina.

 

Tabela 1. Recomendações do KDOQI para tratamento da hipovitaminose D na doença renal crônica19

Durante a suplementação, o KDOQI sugere que os níveis da 25(OH)D sejam monitorados a cada 6 meses, e após a normalização, anualmente. Além disso, níveis de cálcio e fósforo devem ser obtidos a cada 3 meses nos pacientes em uso de vitamina D. Se os níveis de cálcio forem superiores a 10,2mg/dL, recomenda-se suspender a suplementação. Se os níveis de fósforo(P) se elevarem acima do valor normal para o estágio de DRC, deve-se iniciar restrição dietética e, se necessário, quelantes de P. Se a hiperfosfatemia persistir, deve-se suspender a suplementação19.

A eficácia e segurança do tratamento da hipovitaminose D na DRC está descrita em diversos estudos, que mostram baixa incidência de hipercalcemia (menor que 2%) e aumento significativo da 25(OH)D21,24,155-163, sem, contudo, atingir valores ³30ng/mL em muitos pacientes23,24,155. Esse último achado pode estar relacionado ao tipo de vitamina D25,26,155, à dose cumulativa23 e às características dos pacientes164. A resistência à suplementação de vitamina D está associada a obesidade89, diabetes165, piora da função renal165, raça166 e proteinúria166.

Quanto à duração do tratamento, o KDOQI19 e outros autores26 sugerem que, uma vez alcançados os níveis de 25(OH)D acima de 30ng/mL, pacientes com DRC devem receber dose de manutenção de ergo ou colecalciferol de 50.000UI por mês ou 1000-2000UI por dia.

Em pacientes com DRC, os efeitos da suplementação com vitamina D avaliados na literatura até o momento foram: elevação dos níveis de 25(OH)D e 1,25(OH)2D, e redução do PTH e de marcadores de DE e de inflamação167. Portanto, o impacto da suplementação de vitamina D na mortalidade e no controle de fatores de risco para DCV, como HA e CV, não está definido até o momento. Muitos estudos de associação que sugeriram benefício na mortalidade de pacientes com maiores níveis de 25(OH)D não conseguiram excluir a interferência do uso da vitamina D ativa nos resultados90. Apenas dois estudos foram realizados com objetivo de avaliar o impacto do colecalciferol na CV168,169, sendo que ambos incluíram apenas pacientes em diálise.  Neles, o comportamento da CV foi semelhante nos grupos tratado e placebo e não houve episódios de hipercalcemia ou diferença nos níveis de fósforo e no uso de quelantes.

 

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