RESOLUÇÃO FINAL DO CASO CLINICO 120 : Estudo anatomopatológico de LBC, 17 anos (filho da paciente relatada neste Blog)

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DISCUSSÃO  FINAL

 

SÍNDROME DE ALPORT

Dras. Kellen Costa e Laise Fanchine

O caso em questão nos mostra uma hematúria microscópica que, por cursar inicialmente com função renal normal, foi erroneamente subvalorizada e subinvestigada. O quadro progrediu e só veio a ser estudado após aproximadamente 10 anos do achado inicial da hematúria, quando a doença renal já estava completamente instalada e já cursava com perda da taxa de filtração glomerular. A ultrassonografia já denotava bem isso: rins de tamanho limítrofes. Porém, para fins diagnósticos e prognósticos, se prosseguiu com a biópsia renal, cuja microscopia óptica foi sugestiva de GEFS. A não-realização da microscopia eletrônica se deveu à falta de disponibilidade desse exame via Sistema Único de Saúde e o alto custo do mesmo. No entanto, diante de um rastreio de glomerulopatias secundárias negativas associada à avaliação oftalmológica e otorrinolaringológica/ audiometria normais e a uma história familiar rica de doença renal (incluindo a mãe, que apresentava edemas cíclicos, compatível com a apresentação da GEFS), essa hipótese inicialmente preponderou sob os outros principais diagnósticos diferenciais (síndrome de Alport e doença da membrana basal fina).

Porém, o verdadeiro diagnóstico veio de forma indireta com a biópsia renal do filho da paciente, cujo resultado foi sugestivo de doença da membrana basal fina/ doença de Alport, sendo esta última a principal hipótese, já que tem um caráter mais agressivo que a primeira e cursa mais comumente com DRCT [1], em conformidade com o caso em questão.

Alport relatou pela primeira vez a ocorrência frequente de surdez associada a nefropatia em 1927, sendo observado o contraste da doença entre homens e mulheres, com maior gravidade nos primeiros e relativa benignidade no grupo feminino [2]. Tal doença mais à frente levaria o seu nome, a Síndrome de Alport, a qual compreende uma desordem primária decorrente de mutações em genes que codificam proteínas do colágeno tipo IV (cadeias alfa-3, alfa-4 e alfa-5), as quais estão normalmente localizadas na membrana basal do rim, cóclea e olho. Tais mutações levam a doença glomerular progressiva, perda auditiva neurossensorial e anormalidades oculares.

A doença pode ser ligada ao X (a mais comum,responsável por até 85% dos casos, surge de mutações no gene COL4A5 no cromossomo X), autossômica recessiva (responsável por cerca de 15% dos pacientes com síndrome de Alport e surge de defeitos genéticos nos genes COL4A3 ou COL4A4) ou autossômica dominante (que engloba 20 a 30% dos casos e surge de mutações heterozigotas nos genes COL4A3 ou COL4A4) [3, 4, 5, 6].

A prevalência da síndrome de Alport mais amplamente aceita é estimada em aproximadamente 1: 5000 [7]. Dados americanos demonstram que a doença é responsável por 3% das crianças com DRCT e 0,2% dos adultos com DRCT [3].

A apresentação clássica em homens afetados com a doença ligada ao cromossomo X inclui doença glomerular que progride para doença renal em estágio terminal, anormalidades oculares (como lenticone anterior), perda auditiva neurosensorial e história familiar de hematúria associada a insuficiência renal e surdez. O quadro clínico e o curso em pacientes com doença autossômica recessiva são semelhantes àqueles com doença ligada ao cromossomo X. Pacientes com doença autossômica dominante geralmente apresentam perda mais gradual da função renal, sendo a perda auditiva neurossensorial e anomalias oculares incomuns nesse padrão de herança genética [8, 9].

Em geral, a taxa de perda auditiva é semelhante à progressão da insuficiência renal. Sintomas oftalmológicos incluem lenticone anterior (achado patognomônico da doença), distrofia e erosão recorrente da córnea, além de retinopatia [10].

A manifestação renal inicial da síndrome é uma hematúria microscópica persistente assintomática, presente já na infância em pacientes afetados. Episódios recorrentes de hematúria macroscópica não são raros, especialmente durante a infância e pode ser a apresentação inicial, geralmente ocorrendo após uma infecção do trato respiratório superior [11].

Na primeira infância, a creatinina sérica e a pressão arterial são normais. Com o tempo, a proteinúria, a hipertensão arterial e a insuficiência renal progressiva se desenvolvem e a DRT geralmente ocorre entre as idades de 16 e 35 anos em pacientes com doença ligada ao cromossomo X ou autossômica recessiva. Em mulheres com a doença ligada ao cromossomo X, episódios recorrentes de hematúria macroscópica, proteinúria, perda auditiva e espessamento difuso da membrana basal glomerular (MBG) estão associados a disfunção renal mais severa e doença renal terminal em idade precoce.

Em alguns casos, o curso da doença é mais indolente, com a insuficiência renal ocorrendo até os 45 a 60 anos, especialmente nos casos de síndrome de Alportautossômica dominante [12].

O diagnóstico envolve o teste genético, biópsia de pele e/ou biópsia renal. Nesta última, através da microscopia eletrônica, o achado típico da divisão longitudinal da lâmina densa da MBG é diagnóstico para a síndrome de Alport. No entanto, em pacientes jovens, essa característica pode não estar presente. Porém, pode-se fazer o diagnóstico se a imunocoloração para colágeno tipo IV demonstrar ausência ou distribuição anormal das cadeias alfa-3, alfa-4 e / ou alfa-5 (IV) na MBG de um paciente com hematúria, mesmo que ele não tenha o achado de uma MBG laminada [13].

Em até 15% dos casos, não há história familiar [14], o que pode corresponder a novas mutações no genes COL4A3, COL4A4 ou COL4A5. O  diagnóstico é feito pela presença da laminação característica da MBG, imunocoloração anormal do colágeno tipo IV na pele ou nos rins, ou identificação da mutação nos genes supracitados por análise genética molecular [15].

Nossa paciente entrou em DRCT com necessidade de HD aos 35 anos. Não chegou a fazer o teste genético, porém sua evolução é mais compatível com a doença autossômica recessiva (defeitos genéticos nos genes COL4A3 ou COL4A4) ou ligada ao X (mutações no gene COL4A5 no cromossomo X), devido ao caráter mais agressivo da doença. Além disso, esses são os padrões de mutação mais frequentes na literatura [3, 4, 5, 6].

Apesar do fato da MBG ter uma composição de colágeno tipo IV anormal já ao nascimento, o glomérulo funciona “normalmente” por até vários anos. Este fato tem importantes implicações no que diz respeito ao mecanismo de iniciação da doença. Se pudermos identificar o que desencadeia o surgimento da doença, poderemos desenvolver abordagens terapêuticas para atrasar ou impedir o mecanismo desencadeante. A hipertensão está associada à proteinúria de início precoce, à progressão mais rápida da dismorfologia da MBG e à expressão gênica mal-adaptativa em glomérulos de pacientes com Alport [16]. Estudos mostraram que o tratamento com ramipril retardou significativamente o início da proteinúriaem camundongos com Alport e prolongou sobrevida tanto de camundongos quanto de humanos com a síndrome [17, 18]. A angiotensina II foi encontrada em níveis supra-regulados em camundongos com a doença, enquanto a expressão de angiotensina 1-7 foi reduzida. Além disso, os níveis de expressão de angiotensinogênio e renina se mostraram aumentados em camundongos com Alport [19], o que corrobora com o raciocínio de que o bloqueio do sistema renina-angiotensina pode ser benéfico na terapêutica para essa doença.

Trabalhos recentes utilizando a terapia gênica tem mostrado perspectivas promissoras. A restauração da rede normal de colágeno α3α4α5 (IV) na MBG por terapia gênica é uma abordagem atraente e lógica para a cura, mas não se sabe se a MBG anormal pode ou não ser reparada após a doença já estabelecida. Usando um modelo de camundongo com a síndrome de Alport e um sistema transgênico induzível, descobriu-se que a produção de heterotrímeros α3α4α5 (IV) por podócitos em uma MBG filtrante com Alport pré-estabelecido é eficaz em restaurar a rede de colágeno IV ausente, melhorando a proteinúria, retardando a progressão da doença renal e prolongando a sobrevida [20].

Por fim, uma abordagem alternativa à terapia gênicacom o objetivo de restaurar a rede normal de colágeno tipo IV na MBG na síndrome de Alport é por meio da terapia com células-tronco. Essa abordagem foi aplicada pela primeira vez com sucesso limitado usando células-tronco derivadas da medula óssea [21]. Os pesquisadores conseguiram demonstrar bioquimicamente que as células-tronco contribuíram para a expressão do colágeno da membrana basal em glomérulos isolados de camundongos tratados com Alport, nos quais observou-se redução da fibrose intersticial, porém não houve impacto na progressão da doença [22]. Curiosamente, as células-tronco do líquido amniótico retardaram a progressão da doença, mas não contribuíram com a formação do colágeno da MBG. Isto sugere que as células podem exercer um benefício terapêutico sem se integrarem fisicamente nas estruturas glomerulares, presumivelmente pela secreção de citocinas benéficas e/ou fatores de crescimento [23]. Embora a terapia com células-tronco tenha se mostrado promissora, os benefícios terapêuticos demonstrados até o momento foram um tanto frustrantes.

Assim, o que se dispõe até o presente momento é o impacto do diagnóstico precoce e tratamento imediato direcionado à inibição do sistema renina-angiotensina para que dessa forma se retarde a progressão da doença. Nos casos de DRCT, a modalidade de escolha da terapia renal substitutiva é o transplante renal, no qual os pacientes com síndrome de Alport tipicamente têm excelentes desfechos, pois a doença não recorre no enxerto transplantado (já queo rim do doador teria uma MBG normal).  Entretanto, em aproximadamente 3% dos transplantados há evoluçãocom a doença do anticorpo antimembrana basal glomerular (direcionados principalmente contra a cadeia alfa-5 do colágeno tipo IV)

REFERÊNCIAS

  1. Chew C, Lennon R. Basement Membrane Defects in Genetic Kidney Diseases. Front Pediatr. 2018; 6:11.
  2. A.C. Alport. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis Br Med J, 1 (1927), pp. 504-506
  3. Kashtan CE. Alport syndrome. An inherited disorder ofrenal, ocular, and cochlear basement membranes. Medicine (Baltimore) 1999; 78:338.
  4. Tryggvason K, Zhou J, Hostikka SL, Shows TB. Molecular genetics of Alport syndrome. Kidney Int 1993; 43:38.
  5. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. Identification ofmutations in the COL4A5 collagen gene in Alportsyndrome. Science 1990; 248:1224.
  6. Antignac C, Knebelmann B, Drouot L, et al. Deletionsin the COL4A5 collagen gene in X-linked Alportsyndrome.
    Characterization of the pathological transcriptsin nonrenal cells and correlation with –
    disease expression. J Clin Invest 1994; 93:1195.
  7. Hasstedt SJ, Atkin CL. X-linked inheritance of Alportsyndrome: Family P revisited. Am J Hum Genet 1983; 35: 1241–1251.
  8. Pochet JM, Bobrie G, Landais P, et al. Renal prognosisin Alport’s and related syndromes:
     influence of the modeof inheritance. Nephrol Dial Transplant 1989; 4:1016.
  9. Marcocci E, Uliana V, Bruttini M, et al. Autosomaldominant Alport syndrome: molecular analysis of theCOL4A4 gene and clinical outcome. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:1464.
  10. 18. Shah SN, Weinberg DV. Giant macular hole in Alport syndrome. Ophthalmic Genet 2010; 31:94.
  11. Gubler M, Levy M, Broyer M, et al. Alport’ssyndrome. A report of 58 cases and a review of theliterature. Am J Med 1981; 70:493.
  12. Gubler MC. Inherited diseases of the glomerular basement membrane. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4:24.
  13. Rumpelt HJ. Hereditary nephropathy (Alportsyndrome): correlation of clinical data –
    re and reduces fibrosisin COL4A3-knockout mice with Alport syndrome. KidneyInt. 2003; 63:438.
  14. Gross O, Licht C, Anders HJ, et al.  Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delaysrenal failure
     and improves life expectancy. Kidney Int. 2012; 81:494.
  15. Bae EH, Konvalinka A, Fang F, et al. Characterizationof the intrarenal renin-angiotensin system in experimental Alport syndrome. Am. J. Pathol. 2015; 185:1423.
  16. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Feasibility ofrepairing glomerular basement membrane –
     defects in Alport syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2014; 25:687.
  17. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, et al. Bone marrowderived stem cells repair basement membrane collagendefects and reverse –
    genetic kidney disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006 103:7321.
  18. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, et al. Multipotentmesenchymal stem cells reduce interstitial fibrosis but do not delay progression –
    of chronic kidney disease in collagen 4A3-deficient mice. Kidney Int. 2006; 70:121.
  19. Sedrakyan S, DaSacco S, Milanesi A, et al. Injectionof amniotic fluid stem cells delays progression of renal fibrosis. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 23:661.